2009 年 10 月 12 日
カリフォルニア州ラホーヤ—脳の最大かつ最も複雑な構成要素である大脳皮質は哺乳類に特有のものであり、単独で人間の専門分野を進化させてきた。 大脳皮質(一般に灰白質と呼ばれるニューロンの最外層)の構築を担当するすべての幹細胞は、最初は同じように作られますが、すぐに特定の皮質領域の形成に取り返しのつかない役割を果たします。 しかし、幹細胞の運命がどのように決定されるかは未解決の問題のままである。
11月XNUMX日の先行オンライン版では、 ネイチャーニューロサイエンスソーク生物学研究所の科学者らは、大脳皮質の生成を担う前駆細胞の地域的同一性を決定する最初の遺伝的メカニズムを特定したと報告している。 彼らの発見は、Lhx2として知られるLIMホメオドメイン転写因子が祖先の地域的運命を決定する重要な時期を明らかにしており、機会の窓が閉まると、その運命は決定される。
正常なマウスの脳では、赤いマーカーで示され、右上隅に示されている 5 層の新皮質が、明るい緑色のマーカーで示されている 2 層の嗅皮質に隣接して位置しており、これはまた、第 XNUMX 層を標識しています。新皮質。 臨界期に LhxXNUMX が欠損すると、新皮質は嗅覚皮質に変化します。
画像: ソーク生物学研究所、Shen-Ju Chou 博士の提供
「これらの発見は、大脳皮質の異なる領域が発達し、その独特の特性を決定する重要なプロセスを理解するための基礎を提供します。」 デニス・オリアリー、分子神経生物学研究室の教授であり、研究を主導した博士。
この知識は、多くの神経変性疾患の遺伝的基盤を理解するのにも役立つ可能性があり、病気や損傷によって破壊された脳の特定の部分を修復するための幹細胞を独自に指定する手段を提供する可能性があります。
胎児の脳の発達中、大脳皮質を生み出す幹細胞は、全能性幹細胞から皮質前駆細胞まで、一連の厳密に制御された段階を経て、最終的にはXNUMX層の新皮質などの機能的に特化した領域を形成します。大脳皮質の最も大きく、進化的に最も新しい部分、およびとりわけ古い三層の嗅皮質。
神経発生の初期に、神経上皮細胞として知られる幹細胞様前駆細胞が対称的な細胞分裂を起こし、神経上皮細胞のプールを拡大します。 その後、それらは放射状グリアと呼ばれるより成熟した前駆細胞に分化します。これは非対称に分裂して前駆細胞とニューロンの両方の一定の流れを生成し、後者は外側に移動して特殊な皮質領域の灰白質を確立します。
今年初めに発表された研究で、オレアリーとオレアリー研究室の上級研究員である佐原節子博士は、成長因子Fgf10が初期拡大の橋渡しとなる重要な移行期のタイミングを制御していることを明らかにした。神経上皮細胞の段階と、その後の放射状グリアの神経原性段階。 さて、ソークの研究者らは、これらの細胞がいつ、どのようにして将来の地域的アイデンティティを獲得するのかを知りたいと考えていました。
異なる種類のニューロンの生成を指定する遺伝的メカニズムを決定するための主要なモデルは、脊髄でした。 「脊髄では、異なるクラスのニューロンを生成する前駆細胞の異なる部分集団が、独自の転写因子セットによって定義され、明確な空間境界によって分離されています」とオレアリー氏は説明する。 「しかし、大脳皮質では状況が大きく異なります。 大脳皮質のさまざまな領域を形成するニューロンを生成する前駆細胞の個別の部分集団を定義する、私たちまたは他の誰かが特定した遺伝子はありません。 したがって、別のメカニズムが機能する必要があります。」
大脳皮質を形成する前駆細胞の決定的な特徴は、ホメオドメイン転写因子である Emx1 の発現です。 O'Leary は、Emx1 系統における前駆細胞の領域的同一性には、発現レベルの違いによって前駆細胞の固有の部分集団を定義する 2 つまたは複数の転写因子の段階的発現が関与している可能性があると提案しました。 最も有望な候補は Lhx1 で、これは Emx2 系統のすべての前駆細胞で発現しますが、段階的なパターンで異なるレベルで発現します。 この仮説を検証するには、オリアリー研究室の上級研究員であり、この研究の筆頭著者でもあるシェンジュ・チョウ博士が、条件付きでLhxXNUMXを欠失する新規遺伝子操作マウスを開発する必要があった。
シェンジュとオレアリーの研究チームの他の2人のメンバー、カルロス・G・ペレス・ガルシア博士。 次に、Todd T. Kroll博士は、このマウス系統を使用して胚発生中のさまざまな時期にLhx2を削除し、LhxXNUMXが大脳皮質の生産領域における前駆細胞の運命に影響力を持っているかどうかを評価しました。
研究者らが神経上皮細胞が放射状グリアに移行する前に神経上皮細胞からLhx2を削除したところ、新皮質は場違いな大きな嗅覚皮質に変化した。 しかし、わずか 2 日後に LhxXNUMX を削除したとき、その変換は起こらず、祖先の地域的アイデンティティが固定されたことを示しました。
「これらの実験は、Lhx2がEmx1系統の前駆細胞の局所運命決定を調節して新皮質または嗅皮質を生成することを示しています」とChou氏は言う。 「Lhx2は、先祖が適切な運命決定を下すために重要な時間帯に適切な量で存在する必要があります。 O'Leary氏は、「この発見は、神経上皮細胞がFgf10によって調節される段階である放射状グリアへの移行を完了すると、Lhx2によって決定される局所運命決定の重要な時間枠が閉じることを実証することにより、Fgf10に関する我々の以前の研究とうまく一致する。」と付け加えた。
オリアリー氏のチームは、この研究を拡張して、Lhx2の作用機序と、Lhx2レベルの調節が胚性幹(ES)細胞または人工多能性幹(iPS)細胞の分化を指示または制限できるかどうかを解明することを計画している。 この研究は、脳の修復戦略を開発する上で重要となるでしょう。
この研究は国立衛生研究所からの助成金によって支援されました。
ソーク生物学研究所について
ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と将来世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、心血管疾患の理解に画期的な貢献を行っています。
教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。
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