2025 年 1 月 14 日

過剰なコレステロールを抑えて膀胱がん細胞の増殖を阻止

ソーク研究所の研究者らは、膀胱がん治療の新たな標的を発見し、スタチンを含む既存の薬剤の新しい組み合わせがマウスの腫瘍の成長を阻止することを実証した。

ソークニュース


過剰なコレステロールを抑えて膀胱がん細胞の増殖を阻止

ソーク研究所の研究者らは、膀胱がん治療の新たな標的を発見し、スタチンを含む既存の薬剤の新しい組み合わせがマウスの腫瘍の成長を阻止することを実証した。

ラホヤ — すべての癌と同様に、膀胱癌は異常な細胞が制御不能に増殖し始めると発症します。しかし、その増殖を抑えることができたらどうなるでしょうか?

これまでの研究で、PIN1と呼ばれるタンパク質が癌の発生と進行を助けることが示されていたが、腫瘍の発達におけるその正確な役割は不明のままであった。現在、ソーク研究所の癌生物学者は、PIN1が膀胱癌の重要な原因であることを発見し、癌細胞の増殖に不可欠な膜脂質であるコレステロールの合成を誘発することによって作用することを明らかにした。

PIN1 とコレステロール間の分子経路を解明した後、研究者らはマウスの癌モデルで腫瘍の成長をほぼ阻止する効果的な治療計画を開発した。この治療法は 1 つの薬剤から構成される。XNUMX つはサルフォピンと呼ばれる PINXNUMX 阻害剤で、これはまだ人間でテストされていない実験薬である。もう XNUMX つはシンバスタチンである。これはコレステロール値を下げて心血管疾患のリスクを減らすために人間ですでに使用されているスタチンである。

調査結果はに掲載されました がん発見, 14年2025月XNUMX日に米国がん学会誌に掲載される。

実験的な PIN1 阻害剤であるスルホピンとシンバスタチンを膀胱腫瘍に注入する XNUMX 本の注射器。膀胱がんに対する実験的な治療の組み合わせを象徴しています。
実験的な PIN1 阻害剤であるスルホピンとシンバスタチンを膀胱腫瘍に注入する XNUMX 本の注射器。膀胱がんに対する実験的な治療の組み合わせを象徴しています。
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クレジット:Salk Institute

「PIN1が膀胱がんに果たす役割を初めて特定し、腫瘍の成長を促進するメカニズムを説明できたことを嬉しく思います」と主任著者は語る。 トニーハンター、アメリカがん協会教授で、ソーク研究所のレナート・ダルベッコ教授は次のように語っています。「膀胱がんの費用、罹患率、死亡率の高さを考えると、この治療の組み合わせでコレステロール経路を標的にすることがマウスの膀胱腫瘍の増殖を抑制するのに非常に効果的であることを発見できたことは特に喜ばしいことです。PIN1阻害剤が臨床使用に承認され次第、このアプローチが将来の臨床試験で検討されることを期待しています。」

膀胱がんは、世界で最も多く診断されるがんの一つであり、男性では4番目に多いがんです。膀胱がんは、ほとんどの場合、高額な治療費と生涯にわたる治療、または急速な進行と死亡につながるため、公衆衛生に深刻な脅威をもたらします。

ハンターの研究室は、1年にリン酸化に関する研究の一環としてPIN1996を発見した。, リン酸分子をタンパク質に付​​加して、その構造と機能を変化させるプロセス。研究室は、PIN1 が、アミノ酸のプロリンの隣にあるアミノ酸のセリンにリン酸が付加されたときにタンパク質を認識できる酵素であることを明らかにしました。PIN1 は、その後、そのタンパク質の形状を変更します。

プロリンに隣接するセリン残基でのタンパク質のリン酸化は、細胞増殖と悪性転換を制御する主要なシグナル伝達メカニズムであることが知られており、その調節不全はヒトの癌を引き起こします。PIN1 はこれらのリン酸化領域を標的とし、タンパク質の構造的および機能的変化を引き起こします。しかし、この PIN1 の活動が腫瘍形成にどのように寄与するのか、または膀胱癌細胞内で PIN1 がどのタンパク質と相互作用するのかは、正確にはわかっていません。

答えを求めて、研究チームは培養皿内およびマウスに移植された正常なヒトの膀胱細胞と膀胱がん細胞を比較した。

まず、膀胱がん細胞、特に尿路の内側を覆う尿路上皮と呼ばれる特殊な組織層では、PIN1 の発現が高いことが実証されました。次に、遺伝子ハサミを使用して、がん細胞内の PIN1 遺伝子を除去しました。PIN1 がないと、がん細胞の発生が少なくなり、発生したがん細胞も尿路上皮内外でそれほど積極的に移動しなくなりました。

これらの発見は、PIN1 が膀胱がんの発生に寄与していることを示唆していますが、どのように寄与しているのでしょうか?

研究者たちは、PIN1 が欠損している細胞に戻り、他の生物学的プロセスが変化していないか調べた。驚いたことに、最も影響を受けている経路の 2 つは、SREBP1 と呼ばれるタンパク質によって媒介されるコレステロール合成経路であることがわかった。PINXNUMX がないと、膀胱細胞に含まれるコレステロールの量は大幅に減少した。

左から:Xue WangとTony Hunter。
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クレジット:Salk Institute

「がん細胞は、その特徴的な過剰な増殖を達成するために大量のコレステロールを必要とします」と、ハンター研究室の博士研究員で第一著者のシュエ・ワン氏は言う。「私たちの研究結果は、PIN1がコレステロール生成に重要な役割を果たしており、それを除去するとコレステロールが下がり、制御不能な腫瘍増殖が減ることを示しています。」

一連の実験を通じて、研究者らは PIN1 が SREBP2 タンパク質と連携してコレステロール生成を刺激していることを確認しました。PIN1 を除去すると、がんの燃料供給は効果的に抑制されますが、PIN1 を再び導入すると、抗がん作用が逆転します。介入しなければ、膀胱がんにおける PIN1 の高レベルは、腫瘍の成長と転移を助長します。

PIN1 を阻止するにはどうすればよいのでしょうか。1 つの明白な答えはタンパク質自体を阻害することですが、PIN1 が刺激するコレステロール経路の酵素を阻害することも可能です。スタチンと呼ばれる薬剤の 2 つのクラスは、コレステロール レベルを制御するためにすでに広く使用されています。スタチンは、コレステロール生合成経路の HMGCR と呼ばれるタンパク質を阻害することによって作用します。そのアイデアは、広く処方されているスタチンであるシンバスタチンを組み合わせて HMGCR を阻害し、スルホピンで PINXNUMX を無効にして SREBPXNUMX の活性化を阻止することで、膀胱がん細胞のコレステロール生成能力を大幅に低下させることで、コレステロール経路を XNUMX つの角度から攻撃するというものでした。

研究者らが膀胱がんの腫瘍を持つマウスをPIN1阻害剤のスルホピンとHMGCR阻害剤のシンバスタチンで治療したところ、この組み合わせによりがん細胞の増殖と腫瘍の成長が抑制されることがわかった。重要なことは、このXNUMXつを個別に治療するよりも、併用するとより効果的だったということだ。

「これはおそらく、PIN1 が癌で果たす多くの役割の 1 つに過ぎません」とハンター氏は言います。「しかし、この発見の興味深い点は、スタチンがすでに心血管疾患の予防に人間に使用されていること、そして私たちの研究が、膀胱癌の治療にスタチンを他の薬剤と組み合わせて使用​​できる可能性を示唆していることです。さらに、PINXNUMX が他の癌でも同様の役割を担っているかどうかの研究を続け、私たちの研究結果が癌の種類に関係なく人々の生活を改善できることを願っています。」

研究チームは、PIN1 が膀胱がんの進行に関与していることを確認しただけでなく、PIN1 とコレステロールの生合成との関連を明らかにし、治療結果を改善するための実行可能な治療ソリューションを生み出しました。

他の著者には、ソーク研究所のYuan Sui氏とJill Meisenhelder氏、カリフォルニア大学サンディエゴ校のDerrick Lee氏、中国の深セン大学のHaibo Xu氏などが含まれる。

この研究は、国立衛生研究所 (CCSG P30CA023100、CCSG CA014159、5 R35 CA242443) およびパイオニア基金ポスドク研究員賞の支援を受けて行われました。

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0866

出版情報

ジャーナル

がん発見

TITLE

PIN1プロリルイソメラーゼはSREBP2を介したコレステロール生合成経路を介して膀胱癌の発生と進行を促進する

作者

シュエ・ワン、デリック・リー、ハイボ・シュー、ユアン・スイ、ジル・マイゼンヘルダー、トニー・ハンター

研究分野

詳細については

通信局
電話:(858)453-4100
press@salk.edu

ソーク生物学研究所:

生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。