2024年7月11日
ソークの科学者は、その喪失が炎症を促進することによって非小細胞肺がんを引き起こす一対の酵素を発見した
ソークの科学者は、その喪失が炎症を促進することによって非小細胞肺がんを引き起こす一対の酵素を発見した
ラホヤ—致死性の肺がん症例の大多数(85%)は非小細胞肺がん(NSCLC)と呼ばれるもので、多くの場合、LKB1と呼ばれる変異遺伝子を含んでいる。 ソーク研究所の研究者らは、不活性な LKB1 ががんの発症につながる理由を正確に発見しました。 驚くべき結果がオンライン版に掲載されました。 がん発見 26 年 2019 月 1 日の論文では、LBKXNUMX が細胞増殖に加えて炎症を抑制する XNUMX つの酵素とどのように通信して腫瘍の増殖をブロックするかを強調しています。 この発見はNSCLCの新しい治療法につながる可能性があり、この話に関するニュース報道を見ることができます。 こちら.
「肺がんを予防するLKB1の特異的な直接標的を初めて発見し、非常に予想外に、炎症がこの腫瘍の増殖に役割を果たしていることを発見しました」と教授は言う。 ルーベン・ショー、ソークがんセンター所長、論文の上級著者。 「この知識があれば、大部分の肺がん患者に対する新しい治療法を開発できると期待されています。」
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クレジット:Salk Institute
正常に機能している場合、LKB1 は腫瘍抑制因子として機能し、そもそもがんの発生を積極的に防ぎます。 科学者たちは、LKB1 遺伝子がリレーチームのキャプテンのように機能し、バトンのように細胞シグナルをキナーゼと呼ばれる酵素に渡し、キナーゼが連鎖反応で他の酵素にシグナルを渡すことを知っていました。 LKB1 は、14 人の異なるキナーゼ チームメイトで構成されるチームのキャプテンとして機能します。 しかし、LKB1 が肺がんで破壊される主要な遺伝子として初めて同定されて以来、これらのキナーゼのどれが LKB15 の腫瘍抑制機能の継承に特に関与しているのかは 1 年以上不明でした。 の 2018、ショー研究室は、2人のチームメイトのうち14人(代謝と成長を制御することが知られている主要な酵素)が、ほとんどの科学者が想定していたほど肺がんをブロックするLKB1の効果にとって驚くほど重要ではなかったことを示すことで、この分子犯罪の最初のステップを解決した。 そのため、キナーゼのチームメイトのうち 12 名が潜在的に重要な存在として残されましたが、彼らについてはほとんど何も知られていませんでした。
「これはまるで癌探偵のような事件だった。 これら 12 種類のキナーゼの 1 つが LKBXNUMX の腫瘍抑制効果の鍵である可能性が高いと考えましたが、どれがどれであるかはわかりませんでした」と、この論文の筆頭著者でありソーク大学の博士研究員であるパブロ ホルスタイン氏は述べています。
それを解明するために、チームはCRISPRテクノロジーと遺伝子分析を組み合わせて、疑わしいキナーゼを一度に1つずつ、そして組み合わせて不活性化しました。 彼らは、NSCLC細胞の培養細胞と遺伝的NSCLCマウスモデルの両方において、不活化が腫瘍の増殖と発生にどのような影響を与えるかを観察した。 この実験により、研究者らは1つのキナーゼがあることを指摘した。SIK3と呼ばれるキナーゼは、腫瘍の形成を阻止する最も強力な効果を持っていた。 SIKXNUMX が不活性化されると、腫瘍の増殖が増加しました。 そして、関連するキナーゼであるSIKXNUMXも不活化されると、腫瘍はさらに激しく増殖しました。
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クレジット:Salk Institute
「14 のキナーゼの中で最も重要な選手だったのが SIK1 と SIK3 であることを発見することは、ほとんどプレーすることのないあまり知られていない控えクォーターバックが、実際にはスポーツの歴史の中で最も重要なクォーターバックの XNUMX 人であることを発見するようなものです」とショーは言います。
LKB1 は細胞一般の炎症を抑制する役割を果たすことも知られているため、研究者らは SIK1 と SIK3 が肺がん細胞の細胞炎症反応を特異的に阻害していることを発見することに興味をそそられました。 したがって、腫瘍内で LKB1 または SIK1 および SIK3 が変異すると、炎症が増加し、腫瘍の増殖が促進されます。
これに関連して、ソーク大学のマーク・モンミニー教授は最近、 紙 Shaw とともに、SIK1 と SIK3 が「バトンを渡す」代謝スイッチを特定し、LKB1 によって開始されたリレーの XNUMX つのステップを明らかにしました。
「さまざまな角度から肺がんの問題に取り組むことで、多くの患者で肺がんがどのように発症するかを裏付ける単一の直接的な経路を明らかにしました」とウィリアム・R・ブロディ議長のショーは言う。 「2006年に研究室を立ち上げて以来、私たちはこのプロジェクトに取り組んできました。そのため、この非常に明確に定義された一連の肺がんにおいて、炎症が腫瘍形成の原動力であることを発見できたことは、非常にやりがいのあることであり、驚くべきことです。」 この発見は、科学研究の本質と、たとえ答えを得るのに10年以上かかるとしても、困難で複雑な問題の追求に取り組むことがいかに重要であるかを浮き彫りにしました。」
次に、研究者らは、炎症におけるこれらのキナーゼ駆動のスイッチがどのようにしてNSCLCにおける肺腫瘍の増殖を引き起こすかをさらに調査する予定である。
他の著者には、リリアン J. アイクナー、ソーニャ N. ブラン、アンウェシュ カミレディ、ロバート U. スヴェンソン、リリアナ I が含まれます。
ベラ、デビー S. ロス、TJ ライモフ、アマンダ ハッチンス、ヘクター M. ガルベス、エイプリル E. ウィリアムズ、マキシム N.
ソークのショヒレフ氏、トロント大学のロバート・A・スクレアトン氏、テキサス大学のレベッカ・ベルドー氏ら。
この研究は、国立衛生研究所 (R35CA220538 および P01CA120964)、サミュエル ワックスマンがん研究財団、レオナ M. およびハリー B. ヘルムスリー慈善信託 (助成金 #2012-PG-MED002)、および米国がん協会 (ACS) から資金提供を受けました。 #124183-PF-13-023-01-CSM および PF-15-037-01-DMC)。
DOI: 10.1158 / 2159-8290
ジャーナル
がん発見
作者
パブロ E. ホルスタイン、リリアン J. アイクナー、ソーニャ N. ブラン、アンウェシュ カミレディ、ロバート U. スヴェンソン、リリアナ I. ベラ、デビー S. ロス、TJ ライモフ、アマンダ ハッチンス、ヘクター M. ガルベス、エイプリル E. ウィリアムズ、マキシムN. ショヒレフ、ロバート A. スクリートン、レベッカ ベルドー、ルーベン J. ショー
通信局
電話:(858)453-4100
press@salk.edu
生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。