2024年7月11日
ソークの科学者は、一般的な肺がんの転移と戦う遺伝子を特定しました。
ソークの科学者は、一般的な肺がんの転移と戦う遺伝子を特定しました。
ラホヤ-ソーク研究所の科学者らは、人間の動きを止める原因となる遺伝子を特定した。 癌 肺から体の他の部分まで、世界で最も致死性の高い癌の一つと戦う新しい方法を示しています。
ソークの科学者らは、この転移(肺がんでは急速に起こり、生存率が低いことが多い)の原因を特定することで、一部の腫瘍が他の腫瘍より転移しやすい理由を説明できるようになった。 新たに発見された経路については、本日詳しく説明します。 分子セルは、研究者が黒色腫や子宮頸がんの広がりを理解し、治療するのにも役立つ可能性があります。
接着斑複合体 (明るい緑色) は通常大きくて粘着性があり、細胞を所定の位置に固定します (左)。 遺伝子 DIXDC1 がノックアウトされると、代わりに接着斑複合体が小さく多数になり、がん細胞が血流に移動して転移しやすくなります (右)。
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画像: ソーク生物学研究所の提供
「肺がんは、早期に発見された場合でも、多くの場合、ほぼ即座に転移し、全身に定着する可能性があります」と述べています。 ルーベン・J・ショー、ソーク大学の教授 分子細胞生物学研究室 ハワード・ヒューズ医学研究所の初期のキャリア科学者です。 「なぜ一部の腫瘍ではそのようなことが起こり、他の腫瘍ではそうでないのか、その背後にある理由はあまりよくわかっていません。 現在、この研究を通じて、肺がんの一部が非常に浸潤性である理由を理解し始めています。」
肺がんは非喫煙者にも影響を及ぼし、この国におけるがん関連死亡の主な原因となっている(推定ではほぼ死亡している)。 今年は160,000万人)。 によると、米国は肺がん治療に12億ドル以上を費やしているという。 国立癌研究所。 それにもかかわらず、肺がんの生存率は悲惨です。肺がんは全身に広がる進行性の傾向が主な原因で、患者の 80 パーセントが診断から XNUMX 年以内に死亡します。
移動可能になるために、がん細胞は通常、細胞をそれぞれの場所に根付かせる細胞機構を無効にします。 奇妙なことに、がんは細胞膜から突き出た分子アンカー(接着斑複合体と呼ばれる)のスイッチをオンまたはオフにし、細胞の遊走の準備をすることができます。 これにより、がん細胞が血流を通じて体内を横断し、新しい器官に住み着くプロセスを開始できるようになります。
さまざまながんがこれらのアンカーを操作できることに加えて、肺がん症例の約 1 分の 11 には LKB1 (STK1 としても知られる) と呼ばれる抗がん遺伝子が欠如していることも知られています。 LKBXNUMX を欠損したがんは進行性であることが多く、急速に体内に広がります。 しかし、LKBXNUMXと接着斑がどのように関係しているのかは誰も知りませんでした。
今回、ソークチームはその関連性と、DIXDC1と呼ばれるあまり知られていない遺伝子という新たな治療標的を発見した。 研究者らは、DIXDC1 が LKB1 から接着斑に行き、接着斑のサイズと数を変更するように指示を受け取っていることを発見しました。
DIXDC1 が「オン」になると、1 個ほどの接着斑が大きく成長して粘着性になり、細胞をその場所に固定します。 DIXDCXNUMX がブロックまたは不活性化されると、接着斑が小さく多数になり、その結果、細胞外の合図に応じて細胞を前方に引っ張る何百もの小さな「手」が発生します。 この増加により、肺などから脱出する際に移動を助け、腫瘍細胞が生き延びて血流を通って移動し、全身の臓器に結合することが可能になります。
「LKB1とDIXDC1の間のコミュニケーションは、細胞内の『滞留』シグナルの原因となっています」と筆頭著者で博士は言う。 大学院生のジョナサン・グッドウィンさん。 「誰もよく知らなかった DIXDC1 が、がんや転移で阻害されることが判明しました。」
ジョナサン・グッドウィンとルーベン・J・ショー、ソーク大学分子細胞生物学研究所の教授、ハワード・ヒューズ医学研究所の初期の科学者
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画像: ソーク生物学研究所の提供
新しい研究で見つかった腫瘍、ショーと共同研究者らは、この「動かない」信号をオフにする1つの方法を持っている。 1 つは DIXDC1 を直接阻害することによるものです。 もう 1 つの方法は、LKB1 を削除することです。これにより、細胞を固定するために接着斑に移動するシグナルが DIXDC1 に送信されなくなります。 このことを考慮して、科学者らは、DIXDCXNUMX を再活性化することでがんの転移を阻止できるのではないかと考えました。 研究チームは、DIXDCXNUMXのレベルが低く、その遺伝子が過剰発現していた転移細胞を採取した。 実際、DIXDCXNUMX の添加により、これらの細胞の in vitro および in vivo での転移能が鈍化しました。
「この遺伝子がこれほど強力であるとは、非常に驚くべきことでした」とグッドウィンは言う。 「この研究の開始時点では、DIXDC1 が転移に関与しているとは思いもしませんでした。 LKB1 が影響を与えるタンパク質は数十種類あります。 たった一人の人間がこの表現型のこれほど多くを制御できるとは予想されていなかった。」
現時点では、LKB1 または DIXDC1 の変異を抱えるがんに対する特別な治療法はありませんが、いずれかの遺伝子が欠失しているがんでは、接着斑を標的とする抗がん剤の効果が見られる可能性が高いとショー氏は述べています。
「良いニュースは、この発見は、どちらかの遺伝子を欠いている患者は、現在初期段階の臨床試験でテストされている接着斑酵素を標的とした新しい治療法に感受性があるはずであることを予測しているということです」と、研究会のメンバーでもあるショー氏は言う。 ムーアズがんセンター と非常勤教授 カリフォルニア大学サンディエゴ校.
「特定の腫瘍におけるDIXDC1とLKB1の間の予期せぬ関連性を特定することで、これらの治療法の良い候補となる可能性のある患者集団を拡大しました」とグッドウィン氏は付け加えた。
協力者には、ロバート U. スヴェンソン氏が含まれます。 ソークインスティチュート、フア・ジェーン・ルーとベンジャミン・E・ターク イェール大学医学部、モンテ・M・ウィンスロー スタンフォード大学.
この研究には以下の資金が提供されました。 国立癌研究所 ハワードヒューズメディカルインスティチュート サミュエル・ワックスマンがん研究財団、 そしてその レオナM.とハリーB.ヘルムズリー慈善信託.
ソーク生物学研究所について:
ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献を行っています。
教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。
ジャーナル
分子セル
作者
ジョナサン M. グッドウィン、ロバート U. スヴェンソン、フア ジェーン ルー、モンテ M. ウィンスロー、ベンジャミン E. ターク、ルーベン J. ショー
通信局
電話:(858)453-4100
press@salk.edu