肥満や代謝障害を治療するための微量タンパク質の発見

2025 年 8 月 7 日

肥満や代謝障害を治療するための微量タンパク質の発見

ソーク研究所の研究者らは、脂肪蓄積に関与する数十種類の微小タンパク質を特定し、将来の肥満治療薬の新たな潜在的な薬物ターゲットを提供している。

2025 年 8 月 7 日

ラホヤ発—肥満率は過去30年間で2倍以上に増加し、世界中で1億人以上が影響を受けています。この蔓延する肥満症は、XNUMX型糖尿病、心血管疾患、慢性腎臓病、がんといった他の代謝性疾患とも関連しています。現在の治療法としては、生活習慣の改善、肥満外科手術、オゼンピックやウィーゴビーなどのGLP-XNUMX阻害薬などが挙げられますが、多くの患者がこれらの治療を受けることや治療を完了すること、あるいは減量後の体重を維持することに苦労しています。

ソーク研究所の科学者たちは、マイクロタンパク質を用いた新たな治療戦略を模索している。マイクロタンパク質は、体全体に存在し、健康と疾患の両方に関与する分子群であり、研究が進んでいない。新たな研究で、研究者らはCRISPR遺伝子編集を用いて数千の脂肪細胞遺伝子をスクリーニングし、脂肪細胞の増殖または脂肪蓄積を制御するマイクロタンパク質をコードする可能性のある数十の遺伝子を発見した。そのうちの1つは、実際に確認されたものである。

に発表された調査結果、 米国科学アカデミー紀要 07年2025月XNUMX日、肥満やその他の代謝疾患の治療薬の標的となる可能性のある新たなマイクロタンパク質を特定する。この研究は、将来のマイクロタンパク質発見におけるCRISPRスクリーニングの価値を示すものでもある。

「CRISPRスクリーニングは、治療の標的となる可能性のある肥満と代謝の重要な因子を見つけるのに非常に効果的です」と上級著者は述べています。 アラン・サガテリアンソーク研究所のフレデリック・ポールセン教授兼Dr.フレデリック・ポールセン教授は次のように述べています。「これらの新しいスクリーニング技術により、微小タンパク質によって駆動される全く新しいレベルの生物学的制御機構を解明することが可能になります。スクリーニングを重ねるごとに、疾患に関連する微小タンパク質が発見され、将来の医薬品開発における潜在的なターゲットも増えるでしょう。」

現在の肥満および代謝障害の治療

エネルギー消費量がエネルギー消費量を上回ると、脂肪細胞は大きさも数も増大します。脂肪細胞は余分なエネルギーを脂質と呼ばれる脂肪分子の形で蓄えます。ある程度の過剰貯蔵は管理可能ですが、過剰になると体中に脂肪が蓄積し、全身の炎症や臓器機能障害を引き起こす可能性があります。

この複雑なエネルギー貯蔵システムを制御する因子は数多く存在します。問題は、どのようにしてそれらすべてを見つけ出し、治療の候補となり得る因子をいかに選別するかということです。

これはソーク研究所の科学者にとって長年の疑問でした。実際、ソーク研究所の教授は ロナルド・エヴァンス エヴァンス氏は、数十年にわたりこの研究に取り組んできました。PPARガンマは脂肪細胞の発達を調節する重要な因子であり、糖尿病治療の有力な標的です。PPARガンマを標的とした肥満治療薬はいくつか開発されていますが、いずれも体重増加や骨粗鬆症などの副作用を伴います。理想的なPPARガンマをベースとした肥満治療薬はまだ市場に出ていません。

PPARガンマ薬が期待に応えられなかったため、GLP-1薬が登場しました。GLP-1は微小タンパク質とみなされるほど小さなペプチドであり、血糖値と食欲を調節する働きがあります。しかし、PPARガンマと同様に、GLP-1薬にも筋肉量減少や吐き気といった欠点があります。それでもなお、GLP-1薬の人気は、肥満治療分野における微小タンパク質薬の将来性を示しています。

サガテリアンの研究チームは現在、新たな遺伝子ツールを用いてマイクロタンパク質を「暗闇」から解き放ち、次世代のマイクロタンパク質治療薬の開発に取り組んでいる。長年にわたり、ゲノムの長い領域は「ジャンク」とみなされ、未開拓のまま残されてきた。しかし、近年の技術進歩により、科学者はこうした未開拓領域を探索し、マイクロタンパク質の隠された世界を発見できるようになり、タンパク質ライブラリは10～30%拡大した。

特に、ソーク研究チームは革新的なCRISPRスクリーニングを用いて、未知の微小タンパク質を探し出そうとしています。このアプローチにより、脂質貯蔵と脂肪細胞生物学に関与する数千もの潜在的微小タンパク質を同時に発見することが可能になり、次世代のPPARガンマ薬やGLP-1薬の探索を加速させています。

CRISPRスクリーニングがマイクロタンパク質の探索を加速させる

CRISPRスクリーニングは、細胞内の目的の遺伝子を切り出し、その遺伝子がない場合に細胞が増殖するか死滅するかを観察することによって機能します。これらの結果から、科学者は特定の遺伝子の重要性と機能を特定することができます。今回のケースでは、ソーク研究所のチームは、脂肪細胞の分化または増殖に関与する微小タンパク質をコードする可能性のある遺伝子に注目していました。

「長年にわたる体内の代謝プロセス研究で、何か見逃していた点がないか知りたかったのです」と、サガテリアン研究室のポスドク研究員で本論文の筆頭著者であるビクター・パイ氏は語る。「CRISPRによって、脂質蓄積と脂肪細胞の発達に特に影響を与える、興味深い機能遺伝子を選別することが可能になったのです。」

この最新の研究は、サガテリアン研究室による先行研究を追うものです。先行研究では、マウスの脂肪組織由来のマイクロタンパク質コードRNA鎖を解析することで、数千もの潜在的なマイクロタンパク質が特定されました。これらのマイクロタンパク質コードRNA鎖は、その機能の解明を待つため保管されていました。

本研究では、まずこのコレクションを拡張し、前脂肪細胞モデルから同定された新たなマイクロタンパク質を追加しました。注目すべきは、この新しいモデルが前脂肪細胞から成熟した脂肪細胞への分化プロセスを捉えていることです。次に、研究者らはCRISPRを用いてこの細胞モデルをスクリーニングし、これらの潜在的なマイクロタンパク質のうち、脂肪細胞の分化または増殖に関与するものがどれだけあるかを調べました。

「CRISPRを用いて微小タンパク質をスクリーニングしたのは私たちが初めてではありません」とパイ氏は付け加える。「しかし、脂肪細胞の増殖に関与する微小タンパク質を探索したのは初めてです。これは代謝と肥満研究にとって大きな一歩です。」

注目のマイクロタンパク質と次のステップ

研究チームはマウスモデルとCRISPRスクリーニング手法を用いて、脂肪細胞の生物学に関与する可能性のあるマイクロタンパク質を特定しました。その後、別の実験で候補をさらに絞り込み、脂肪細胞分化における脂肪滴形成（脂肪蓄積の増加を示唆）に関与する可能性のある38種類のマイクロタンパク質の候補リストを作成しました。

この時点では、選考されたマイクロタンパク質はすべて「潜在的な」マイクロタンパク質でした。これは、遺伝子スクリーニングがマイクロタンパク質そのものを見つけるのではなく、マイクロタンパク質をコードする可能性のある遺伝子を見つけるためです。このアプローチは、捕捉が難しいほど小さいマイクロタンパク質を見つけるための有効な回避策ですが、スクリーニングされたマイクロタンパク質が機能するかどうかを確認するために、さらなる試験が必要となることも意味します。

ソーク研究チームは次にまさにそれを行いました。彼らは候補に挙がったマイクロタンパク質の中からいくつかを選び、試験を行い、そのうちの1183つを検証することに成功しました。パイ氏は、この新しいマイクロタンパク質「Adipocyte-smORF-XNUMX」が脂肪細胞（アディポサイトとも呼ばれる）における脂肪滴形成に影響を与えるという仮説を立てています。

Adipocyte-smORF-1183の検証は、肥満における脂肪蓄積と脂肪細胞の制御に関与するマイクロタンパク質のさらなる同定に向けた画期的な一歩です。また、CRISPRが脂肪細胞の生物学、肥満、そして代謝に関与するマイクロタンパク質を発見するための効果的なツールであることも証明しました。

「それが研究の目的ですよね？」とサガテリアンは言う。「継続していくこと。より良い技術とワークフローを確立し、発見を向上させ、最終的には治療成果を向上させるための継続的な改善プロセスなのです。」

研究者たちは次に、ヒトの脂肪細胞を用いてこの研究を繰り返す予定です。また、今回の成功が、CRISPRスクリーニングを用いて、これまで重要でない「ジャンク」DNAと考えられていたAdipocyte-smORF-1183のような微小タンパク質を暗闇から掘り出すための新たな試みにつながることを期待しています。

新しい細胞ライブラリのさらなる検証やスクリーニングにより、潜在的な薬剤候補のリストが拡大し、将来の肥満および代謝障害の新しい治療法や改善された治療法の準備が整います。

他の著者には、ソーク研究所のヘイゼル・シャン、シンシア・ドナルドソン、ジョーン・ヴォーン、エドゥアルド・V・デ・ソウザ、キャロリン・オコナー、ミシェル・リーム、およびスクリプス研究所のアントニオ・ピントとジョリーン・ディードリッヒが含まれます。

この研究は、米国国立衛生研究所 (F32 DK132927、RC2 DK129961、R01 DK106210、R01 GM102491、RF1 AG086547、NCI がんセンター P30 014195、S10-OD023689、および S10-OD034268)、フェリング財団、クレイトン財団、およびラリー・アンド・キャロル・グリーンフィールド技術基金の支援を受けて行われました。

DOI： https://doi.org/10.1073/pnas.2506534122