2013 年 1 月 29 日

糖尿病治療薬は肺がん患者に期待できる

ソーク研究は、代謝ベースのがん治療が非小細胞肺がんに有用である可能性を示唆しています

ソークニュース


糖尿病治療薬は肺がん患者に期待できる

ソーク研究は、代謝ベースのがん治療が非小細胞肺がんに有用である可能性を示唆しています

カリフォルニア州ラホヤ—肺がんで変化した遺伝子が糖尿病の治療に使用される酵素を調節していることをXNUMX年前に発見して以来、 ルーベン・ショー もともと代謝性疾患を治療するために設計された薬が癌にも効果があるのではないかと疑問に思っています。

増え続ける証拠 過去 10 年間に世界中の多くの研究室から発表された「つながっている」研究は、こうした期待にさらに拍車をかけていますが、科学者たちはどの腫瘍が最も反応性が高く、どの薬剤が最も有用であるかを特定する研究を続けています。

さて、雑誌に掲載された新しい研究で がん細胞, ショー氏とソーク生物学研究所の科学者チームは、広く使用されている糖尿病治療薬メトホルミンの誘導体であるフェンホルミンがマウスの肺腫瘍のサイズを縮小させ、動物の生存率を高めることを発見した。 この発見は、腫瘍にLKB30(STK1とも呼ばれる)が欠如している非小細胞肺がん(NSCLC)患者の約11パーセントに希望を与える可能性がある。

LKB1 遺伝子は、細胞内の ATP (私たちが行うことすべてに必要なエネルギーを蓄える分子) のエネルギーレベルが低下すると、AMPK と呼ばれる代謝酵素を作動させます。 以前の研究では、ソークの分子細胞生物学研究所の准教授であり、同研究所の新しい研究員であるショーは、 ヘルムスリーゲノム医学センターらは、LKB1遺伝子の正常なコピーを欠いている細胞は、低エネルギーレベルに応答してAMPKを活性化できないことを実証した。 LKB1 依存性の AMPK の活性化は、細胞内の低エネルギーチェックポイントとして機能します。 LKB1を欠く細胞は、そのような代謝ストレスを感知することができず、代謝変化後にATPレベルを回復するプロセスを開始することができません。 その結果、これらの LKB1 変異細胞は細胞エネルギーを使い果たし、アポトーシス、つまりプログラムされた細胞死を経験しますが、無傷の LKB1 を持つ細胞は危機を警告し、代謝を再修正します。

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ソークの科学者らは、糖尿病治療薬フェンホルミンが肺がんマウスの腫瘍サイズを縮小するのに効果的であることを発見した。

上の画像は、プラセボ(上)で治療した腫瘍(濃い紫色)とフェンホルミンで治療した腫瘍(下)を比較したものです。

「この研究の背後にある原動力となったアイデアは、AMPKが細胞の低エネルギー損失のセンサーとして機能し、LKB1欠損細胞にはAMPKを活性化してエネルギー損失を感知する能力が欠けているということを知ることです」と、先頭に立ったソーク大学博士研究員デイビッド・シャッケルフォード氏は言う。ショーの研究室で研究を行い、現在はUCLAの助教授を務めています。 デイヴィッドゲフェン医学学校.

そのため、ショーと彼のチームは、ミトコンドリアと呼ばれる細胞の発電所を攻撃することによって細胞のエネルギーレベルを低下させるビグアナイドと呼ばれる種類の薬物にたどり着きました。 メトホルミンとフェンホルミンは両方ともミトコンドリアを阻害します。 ただし、フェンホルミンはメトホルミンのほぼ 50 倍強力です。 研究では、研究者らは、LKB1を欠損し、進行期の肺腫瘍を有する遺伝子操作マウスを対象に、化学療法剤としてフェンホルミンを試験した。 XNUMX週間の治療後、ショーと彼のチームはマウスの腫瘍量がわずかに減少したことを確認した。

ソークとUCLAの間で研究を継続し、ショーとシャッケルフォードは両拠点のチームを調整し、臨床で肺がん患者に使用されているのと同じような最先端の画像技術を使用して、初期段階の病気のマウスでさらなる検査を実施した。 彼らは、早期のフェンホルミン治療により、LKB1を欠く腫瘍では生存率が向上し、腫瘍の進行が遅くなるが、他の肺がん遺伝子に変化がある腫瘍では有意な効果が得られないことを発見した。 この治療の特異性は、腫瘍内で変化した遺伝子に基づいて各患者の治療法を選択する個別化医療として知られる、全国的ながん治療における新たなアプローチに適合します。

「この研究は、この化学タイプの薬剤がエネルギーストレスを引き起こし、正常で健康な細胞を損傷することなくLKB1欠損細胞を殺すまでATPレベルを低下させるという原理を証明するものです」と研究の上級著者であるショーは言う。

腎機能が低下した患者では乳酸が蓄積するリスクが高いため、食品医薬品局は1978年にフェンホルミンを市場から廃止した。乳酸蓄積は糖尿病患者では珍しくないが、ほとんどのがん患者にとってはそれほど問題ではない。 癌患者では腎臓毒性の問題も回避されるだろう。なぜなら、糖尿病患者の数年にわたる治療に比べて、治療期間が数週間から数か月とはるかに短いからである。

次のステップは、フェンホルミン単独が NSCLC の特定のサブセットに対して十分な治療法となるのか、それとも既存の抗がん剤と併用するとより効果が発揮されるのかを判断することです。 研究者らは、研究結果に基づいて、フェンホルミンは、腫瘍の外科的切除後の補助療法として、または進行腫瘍の他の治療法と組み合わせて、早期のLKB1変異NSCLCの治療に最も有用であると述べている。

「良いニュースは、私たちの研究が人間の研究を開始するための基礎を提供するということです」とシャッケルフォードは言います。 フェンホルミンや多くの研究を信じる臨床医を十分に組織することができれば、今後数年のうちに抗がん剤としてのフェンホルミンが現実になる可能性があります。」

この研究に参加した他の研究者は、ソーク研究所のローリー・ガーケン、デビー・S・バスケス、マティアス・ルブラン、デヴィッド・ゲフィン研究所のエヴァン・アプト、関厚子、リウ・ウェイ、マイケル・C・フィッシュバイン、ヨハネス・チェルニン、ポール・S・ミシェルであった。カリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部。

この研究はソーク研究所の支援を受けました。 ダルベッコがん研究センター、アドラー家族財団、UCLA アーマンソン トランスレーショナル イメージング部門、 国立トランスレーショナルサイエンス推進センター 国立衛生研究所 米国癌協会 サミュエル・ワックスマンがん研究財団 ハワードヒューズメディカルインスティチュートレオナM.とハリーB.ヘルムズリー慈善信託.


ソーク生物学研究所について:

ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。

出版情報

ジャーナル

がん細胞

TITLE

LKB1 不活化は代謝薬物フェンホルミンに対する非小細胞肺がんの治療反応を決定づける

作者

デビッド・B・シャッケルフォード、エヴァン・アプト、ローリー・ガーケン、デビー・S・バスケス、関温子、マティアス・ルブラン、リウ・ウェイ、マイケル・C・フィッシュバイン、ヨハネス・チェルニン、ポール・S・ミシェル、ルーベン・J・ショー

研究分野

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