2024 年 10 月 9 日
この発見は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害などの疾患に最も脆弱な細胞タイプを特定するのに役立つ可能性がある。
この発見は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害などの疾患に最も脆弱な細胞タイプを特定するのに役立つ可能性がある。
ラホヤ—新たな研究により、ヒトの脳の発達中に遺伝子調節がどのように進化するかについて前例のない視点が示され、クロマチン(DNAとタンパク質)の3D構造がいかに重要な役割を果たしているかが明らかになった。この研究は、早期の脳の発達が生涯にわたる精神的健康をどのように形作るかについて新たな洞察を提供している。
この研究は、ソーク研究所、カリフォルニア大学ロサンゼルス校、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、カリフォルニア大学サンディエゴ校、ソウル国立大学の科学者による共同研究です。研究チームは、学習、記憶、感情の調節に重要な脳の2つの領域である海馬と前頭前野におけるDNA修飾の初めてのマップを作成しました。これらの領域は、自閉症や統合失調症などの障害にも頻繁に関係しています。
調査結果はに掲載されました 自然 10月の9、2024。
研究者たちは、彼らが公開したデータリソースが オンラインプラットフォーム、 これは、科学者がこれらの疾患に関連する遺伝子変異を、その影響に最も敏感な遺伝子、細胞、発達期間に結び付けるために使用できる貴重なツールとなるでしょう。
「健康な人間の脳を育てることは素晴らしい偉業だ」と研究の共著者は言う ジョゼフ・エッカーソーク研究所教授、ソーク国際評議会遺伝学委員長、ハワード・ヒューズ医学研究所研究者。「私たちの研究は、脳の発達中に起こる主要なエピジェネティック変化を捉える重要なデータベースを確立し、自閉症などの神経発達障害につながる発達の障害がいつどこで起こるのか理解に近づくことにつながります。」
この地図を作成するために、研究チームは、単一核メチルシーケンスとクロマチンコンフォメーションキャプチャー(snm3C-seq)と呼ばれる最先端のシーケンス手法を使用しました。この技術により、研究者は、単一細胞ベースで遺伝子発現を制御する3つのエピジェネティックメカニズム、つまりメチル化と呼ばれるDNAの化学変化と、染色体が核に収まるようにしっかりと折りたたまれるXNUMXD構造であるクロマチンコンフォメーションを同時に分析できます。
これら 2 つの調節要素が発達に影響を与える遺伝子にどのように作用するかを解明することは、このプロセスにおけるエラーが神経精神疾患にどのようにつながるかを理解するための重要なステップです。
「私たちが特定した疾患を引き起こす変異の大部分は染色体上の遺伝子の間に位置しているため、どの遺伝子が制御されているかを知ることは困難です」と、カリフォルニア大学ロサンゼルス校デイビッド・ゲフィン医学部の人類遺伝学助教授で、本研究の共同筆頭著者であるチョンユアン・ルオ氏は言う。「個々の細胞内でDNAがどのように折り畳まれているかを研究することで、遺伝子変異が特定の遺伝子とどこでつながっているかがわかり、これらの疾患に最も脆弱な細胞タイプと発達期間を特定するのに役立ちます。」
たとえば、自閉症スペクトラム障害は、2 歳以上の子供によく診断されます。しかし、研究者が自閉症の遺伝的リスクとそれが発達に与える影響をより深く理解できれば、脳の発達中にコミュニケーションの課題などの自閉症の症状を緩和する介入戦略を開発できる可能性があります。
研究チームは、妊娠中期から成人期にかけてのドナーから得た 53,000 個以上の脳細胞を分析し、重要な発達段階における遺伝子調節の大きな変化を明らかにしました。研究者たちは、このように広範囲の発達段階を捉えることで、人間の脳の発達における重要な時期に起こる大規模な遺伝子再配線の驚くほど包括的な図をまとめることができました。
最も変化の激しい時期の 1 つは、妊娠の中期あたりです。この時期、妊娠初期と中期に数十億のニューロンを生成した放射状グリアと呼ばれる神経幹細胞は、ニューロンの生成を停止し、ニューロンをサポートして保護するグリア細胞の生成を開始します。同時に、新しく形成されたニューロンは成熟し、特定の機能を果たすために必要な特性を獲得し、ニューロン同士のコミュニケーションを可能にするシナプス接続を形成します。
研究者らによると、この時期の脳組織が限られていたため、この発達段階はこれまでの研究では見過ごされてきたという。
「私たちの研究は、通常は調査されない年齢、つまり妊娠後期と乳児期の発達中の人間の脳における DNA 構成と遺伝子発現の複雑な関係に取り組んでいます」と、UCSF 神経学准教授で、研究の共同筆頭著者であるメルセデス・パレデスは述べています。「この研究を通じてさまざまな細胞タイプ間で特定した関係は、神経発達および神経精神疾患の重要な遺伝的リスク要因を特定するという現在の課題を解明する可能性があります。」
この発見は、脳の発達や病気の研究に使われる脳オルガノイドなどの幹細胞ベースのモデルの改善にも影響を及ぼします。この新しい地図は、科学者がこれらのモデルが人間の脳の発達を正確に再現することを保証するベンチマークとなります。
「神経精神疾患は、成人になってから発症するものであっても、多くの場合、初期の脳の発達を妨げる遺伝的要因から生じます」と、ソーク研究所のエッカー研究室で研修を受けたことのあるルー氏は言う。「私たちの地図は、疾患に罹患した脳の遺伝子研究と比較し、分子変化がいつどこで起こるかを正確に特定するための基準を提供します。」
このグループの取り組みは、国立衛生研究所の BRAIN イニシアティブ 細胞アトラス ネットワーク、または BICAN は、脳の機能と障害を研究するための基礎的な枠組みとなる参照脳細胞アトラスを構築することを目的としています。
他の著者には、ソーク研究所の Jingtian Zhou および Jesse Dixon、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の Matthew Heffel、Yi Zhang、Kangcheng Hou、Kevin Abuhanna、Joseph Galasso、Terence Li、Eleazar Eskin、Bogdan Pasaniuc、ソウル国立大学の Dong-Sung Lee、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の Oier Pastor Alonso、Ryan Ziffra、Tomasz Nowakowski、カリフォルニア大学サンディエゴ校の Colin Kern、Chu-Yi Tai、Carlos Garcia Padilla、Mahsa Nafisi、Yi Zhou、Eran Mukamel、Quan Zhu、Bogdam Bintu、Arima Genomics の Anthony Schmitt、カリフォルニア大学サンタクルーズ校の Maximilian Haeussler および Brittney Wick、カーネギーメロン大学およびハーバード TH Chan 公衆衛生大学院の Martin Jinye Zhang が含まれる。カリフォルニア大学ロサンゼルス校とカリフォルニア大学サンディエゴ校のFangming Xie氏。
この研究は、国立精神衛生研究所、国立ヒトゲノム研究所、国立薬物乱用研究所、シモンズ財団、ロバータ・アンド・オスカー・グレゴリー脳卒中・脳研究基金、チャン・ザッカーバーグ・バイオハブ、韓国国立研究財団、シャール・アンド・ケイ・カーシー財団、カリフォルニア再生医療研究所の支援を受けて行われた。
DOI: 10.1038/s41586-024-08030-7
ジャーナル
自然
作者
Matthew G. Heffel、Jingtian Zhou、Yi Zhang、Dong-Sung Lee、Kangcheng Hou、Oier Pastor Alonso、Kevin D. Abuhanna、Joseph Galasso、Colin Kern、Chu-Yi Tai、Carlos Garcia Padilla、Mahsa Nafisi、Yi Zhou、Anthony D. Schmitt、Terence Li、Maximilian Haeussler、Brittney Wick、Martin Jinye Zhang、Fangming Xie、Ryan S. Ziffra、Eran A. Mukamel、Eleazar Eskin、Tomasz J. Nowakowski、Jesse R. Dixon、Bogdan Pasaniuc、Joseph R. Ecker、Quan Zhu、Bogdan Bintu、Mercedes F. Paredes、Chongyuan Luo
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生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。