研究により、マイクロRNAのわずかな変化がどのようにALSを引き起こす可能性があることが明らかになった

研究により、マイクロRNAのわずかな変化がどのようにALSを引き起こす可能性があることが明らかになった

ソークの研究者は、動物モデルで病気の発症につながる遺伝子変化の転換点を発見

ラホヤ—遺伝子と病気の関係について考えるとき、人々は照明のスイッチのようなものを思い浮かべることが多い。つまり、遺伝子が正常であれば、その遺伝子を持っている人は病気に罹っていない。 それが突然変異すると、スイッチが切り替わり、実際にそれを持ってしまいます。

しかし、必ずしもそれほど単純なわけではありません。 病気に関連する遺伝子は、オンまたはオフになる度合いが異なることがよくあります。 このような場合には転換点が存在します。臨界閾値付近で生物学的変化が徐々に増加するだけで、人は無症状から重篤な状態に陥る可能性があります。 ソーク研究所によるこのテーマに関する最新の研究は、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) やその他の神経障害および精神障害の根本的な原因の研究と治療に影響を及ぼします。 に掲載された作品は、 ニューロン 26 年 2021 月 XNUMX 日に発表されたこの研究は、がんなどの遺伝子発現レベルの変化を伴う幅広い疾患にも適用できる可能性があります。

「これはALS研究にとってますます新しくて非常に興味深い方向性になりつつあります」とソーク教授は言う サミュエル・パフ、同紙の上級著者。 「私たちの研究は、ニューロン内で遺伝子制御がどのように起こるかという点で非常に明らかになりました。 私たちの実験はマウスで行われましたが、これらの発見は人間にも当てはまると信じています。」

麻痺を引き起こす運動ニューロンの疾患であるALSに関連する患者で、少数の遺伝子が発見されている。 これらの遺伝子の多くに共通しているのは、タンパク質の生産を減らすブレーキのように機能する調節分子であるマイクロRNA (miRNA) の製造に関連していることです。 この研究の最初の部分で、研究チームはALS患者のマイクロRNAレベルをプロファイリングした過去の研究の系統的レビューを行った。 彼らは、すべての研究を通じて、ALS患者ではmiR-218と呼ばれる同じマイクロRNAが減少しているものの、完全に消失していないことが示され続けていることを発見した。 彼らは、運動ニューロンが正常に仕事を行うために特定のレベルの miR-218 がなぜ重要なのかを研究することにしました。

現在スタンフォード大学の臨床学者で博士研究員でもあるソークの研究者ニール・アミンは、ALSのマウスモデルで、運動ニューロンの筋肉制御への影響を研究するために、制御された方法でmiR-218のレベルを細かく下げる戦略を考案した。関数。 アミンは、正常レベルの 36% から 7% の間に、筋肉麻痺や死につながる臨界閾値があることを発見しました。 36 パーセントを超えると、神経筋接合部は正常で健康です。 7%未満では、神経筋障害は致命的です。 研究の残りの部分は、なぜそうなったのかを理解することに焦点を当てました。

miR-218は約300の異なる遺伝子の機能を調節していることが判明した。 それらの多くは、運動ニューロンが軸索を成長させ、筋肉に信号を送信する方法に関連するタンパク質をコードしています。 miR-218のレベルが36パーセントを下回ると、これらのニューロンが筋肉に信号を送る方法が劇的に低下しました。 研究者らは研究室で最先端のツールを使用して、miR-218がさまざまな遺伝子にどのような影響を与えているかを調べた。

「分子 miR-218 は、単純なスイッチのように機能するのではなく、一緒に演奏する 300 人の音楽家からなるオーケストラの指揮者のようなものです」とアミンは言います。 「全奏者に一斉に楽器の音量を徐々に下げるように指示するのではなく、一部のミュージシャンにはもっと静かに演奏するよう指示し、他のミュージシャンには完全に停止するよう指示しているのです。 これは、私たちがこれまで認識していたものよりもはるかに動的かつ複雑に遺伝子機能を制御します。」

研究者らは、動物モデルでこの微調整を研究できるようになれば、遺伝子発現を低下させる遺伝子変異がどのように患者を脳障害発症のリスクにさらすのかについてさらに詳しく学べるようになるだろうと述べている。 これは、最終的には病気を引き起こす生物学的変化の核心に迫る新しい治療法につながる可能性があります。 この研究はALSだけでなく、マイクロRNAの発現レベルの変化と関連している統合失調症などの他の神経系疾患にも影響を与える。

「これらのプロセスは、がんを含む遺伝子と老化に関連する他の病気でも起こる可能性があると考えています」と、ソーク大学のベンジャミン・H・ルイス議長を務めるファフ氏は言う。 「遺伝病がどのように始まり、どのように進行するかについての動物モデルを作成する新しい方法があれば、根底にあるメカニズムを解明し、これらの複雑な活動をより深く理解できるようになります。」

他の著者には、ゴーカン・センターク、ジャンカルロ・コスタクータ、ショーン・ドリスコル、ブレンダン・オリアリー、ソークのダリオ・ボナノミが含まれます。

この研究は、国立衛生研究所の助成金 1 R03 NS121480-01 および 1 R21 NS121846-01、TargetALS、および米国国防総省によって資金提供されました。

DOI： 10.1016 / j.neuron.2021.07.028