2015 年 6 月 25 日

新薬ががん患者の生き残るための最後の努力を打ち砕く

ソーク研究所とサンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカル・ディスカバリー研究所は、細胞のリサイクルプロセスを停止させる化合物を作成した

ソークニュース


新薬ががん患者の生き残るための最後の努力を打ち砕く

ソーク研究所とサンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカル・ディスカバリー研究所は、細胞のリサイクルプロセスを停止させる化合物を作成した

ラホーヤ – 腫瘍が成長するにつれて、その癌細胞はエネルギー収集プロセスを強化して、腫瘍の急速な発達をサポートします。 オートファジーと呼ばれるこのプロセスは、通常、損傷した細胞小器官やタンパク質をリサイクルするために細胞によって使用されますが、エネルギーと代謝の需要の増加を満たすためにがん細胞によっても利用されます。

ソーク研究所と サンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカル・ディスカバリー・インスティテュート (SBP) の科学者たちは、がん細胞でこのプロセスが始まるのを防ぐ薬を開発しました。 25 年 2015 月 XNUMX 日に公開 分子セル、新しい研究は、オートファジーの最初のステップを特異的にブロックし、がん細胞が生きるために必要なリサイクル栄養素を効果的に遮断する小分子薬を特定しました。

「この発見は、がんを攻撃する新たな方法への扉を開きます」と彼は言う ルーベン・ショー、論文の上級著者、大学の教授 分子細胞生物学研究室 ソーク研究所と ハワードヒューズメディカルインスティチュート 初期キャリアの科学者。 「この阻害剤はおそらく、標的療法と組み合わせることで最大の有用性が見出されるでしょう。」

確立された抗がん剤で治療された肺がん細胞では、細胞リサイクル(緑色で表示)が上昇しています。 新しく発見された酵素阻害剤との同時処理により、リサイクルが抑制されます。

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画像: ソーク生物学研究所の提供

がん以外にも、オートファジーの欠陥は感染症、神経変性、心臓の問題と関連していると考えられています。 サイエンス誌に掲載された2011年の研究で、ショーと彼のチームは、栄養素が不足した細胞がオートファジーを開始する重要な分子であるULK1と呼ばれる酵素をどのように活性化するかを発見した。

ULK1を阻害すると、リサイクルプロセスから来る主要なエネルギー供給を抑制することで、ある種の癌を消滅させる可能性があると推論し、ショーらのグループは酵素を阻害する薬剤を見つけたいと考えた。 試験管内で有望な阻害剤のうち、生細胞内でうまく機能するのはほんの一部だけです。 ショー氏のグループは、ULK1がどのように機能するかを研究し、細胞内でのその機能をスクリーニングするための新しい戦略を開発するためにXNUMX年以上を費やした。

重要な進歩は、ショーが論文のもう一人の上級著者であるSBPのNCI指定がんセンター教授であるニコラス・コスフォードに出会ったときにもたらされた。 コスフォード氏は医薬品化学とケミカルバイオロジーを用いてULK1を研究しており、合理的設計を用いていくつかの有望なリード化合物を特定していた。 1 つの研究室は協力して、ULKXNUMX 阻害の可能性のある数百の分子をスクリーニングし、リストを数十、最終的には XNUMX つに絞り込みました。

「このプロジェクトの成功の鍵は、オートファジーの基本的な生物学に関するルーベンの深い理解と私たちの化学的専門知識を組み合わせたときに生まれました」とコスフォード氏は言います。 「これにより、試験管内だけでなく腫瘍細胞内でもULK1を標的とする薬剤を見つけることができました。 もう1つの課題は、健康な細胞に影響を与えることなくULKXNUMX酵素を選択的に標的とする分子を見つけることでした。 私たちの研究は、主要な腫瘍細胞の生存プロセスを遮断することによって耐性癌を治療する新しい薬の基礎を提供します。」

その結果、彼らがSBI-0206965と名付けた選択性の高い薬剤が誕生した。この薬剤は、ヒトおよびマウスの肺がん細胞、ヒトの脳がん細胞を含む多くのがん細胞タイプを死滅させることに成功し、そのうちのいくつかは特に細胞リサイクルに依存していることが以前に示されていた。

興味深いことに、一部の抗がん剤 (mTOR 阻害剤など) は、細胞が栄養素を取り込む能力を遮断することで細胞のリサイクルをさらに活性化し、細胞が生き続けるために必要なすべての構成要素を提供する細胞のリサイクルへの依存度を高めます。 たとえば、ラパマイシンは、細胞の成長と分裂を停止させることによって作用します。 これに応じて、細胞はULK1をオンにしてリサイクルモードに入ります。これが、一部のがん細胞が死滅するのではなく、休眠状態に入り、治療終了後に戻ってくる(多くの場合、より薬剤耐性が高まった)理由のXNUMXつである可能性があります。

マシュー・チュン、ニコラス・コスフォード、ルーベン・ショー

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画像: ソーク生物学研究所の提供

「ULK1を阻害すれば、がん細胞のこの最後の生存メカニズムが排除され、既存の抗がん治療がさらに効果的になる可能性がある」と、この研究の筆頭著者の一人であり、ソーク大学ショー研究室の博士研究員であるマシュー・チュン氏は言う。

実際、SBI-0206965とmTOR阻害剤を組み合わせるとより効果的となり、SBI-0206965単独またはmTOR阻害剤単独のXNUMX~XNUMX倍の肺がん細胞を死滅させました。

がんと闘うためにオートファジー経路を薬剤化することはこれまでにも試みられてきたが、現在細胞リサイクルを阻害する唯一の薬剤は、オートファジーの最終段階で機能するリソソームとして知られる細胞小器官を標的とすることによって作用する。 これらのリソソーム療法は初期段階の臨床試験でテストされていますが、オートファジー以外の他のリソソーム機能も阻害するため、追加の副作用が発生する可能性があります。

mTOR阻害剤を組み合わせた同等濃度のリソソーム薬クロロキンとSBI-0206965を比較したところ、科学者らはSBI-0206965が癌細胞を殺す点でクロロキンより優れていることを発見した。

同グループは現在、癌のマウスモデルでこの薬を試験している。 「重要な次のステップは、この薬を他の種類の癌で、他の治療法と組み合わせてテストすることです」と、ソークの NCI 指定癌センターの副所長であるショー氏は述べています。 「その間、この発見は研究者に細胞リサイクルの阻害と測定のための刺激的な新しいツールボックスを提供します。」

この研究の他の著者には、共同筆頭著者であるソーク分子細胞生物学研究所のダニエル・イーガン氏が含まれる。 SBPのNCI指定がんセンターにおける細胞死生存ネットワーク研究プログラムのMitchell Vamos、Haixia Zou、Juan Rong、Dhanya Raveendra-Panickar、Douglas Sheffler、Peter Teriete。 イェール大学医学部薬理学教室のチャド・ミラー、フア・ジェーン・ルー、ベンジャミン・ターク。 ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカルセンターシグナル伝達部門およびハーバード大学医学部医学部のジョン・アサラ氏。 そしてSBPの機能ゲノミクスコアのChih-Cheng Yang氏。

この研究は、 国立衛生研究所 国防総省、 そしてその レオナM.とハリーB.ヘルムズリー慈善信託.

サンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカル・ディスカバリー・インスティテュートについて:
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) は、がん、神経科学、免疫、代謝障害の分野で満たされていない臨床ニーズに対処するために、最先端の基礎研究と強力な創薬を融合する独立した非営利研究組織です。 同研究所は、患者に最大の影響を与える研究室での発見の翻訳を加速するために、人材、技術、パートナーシップに投資しています。 世界クラスの NCI 指定がんセンターとコンラッド プレビーズ化学ゲノミクスセンターとして知られる SBP は、カリフォルニア州サンディエゴ (ラ ホーヤ) とフロリダ州オーランド (ノナ湖) に 1,100 名を超える科学者とスタッフを雇用しています。詳細については、SBPdiscovery.org をご覧ください。 同研究所は、Facebook (facebook.com/SBPdiscovery) および Twitter (@SBPdiscovery) でもご覧いただけます。

出版情報

ジャーナル

分子セル

TITLE

オートファジーキナーゼULK1の小分子阻害とULK1基質の同定

作者

ダニエル・F・イーガン、マシュー・GH・チュン、ミッチェル・バモス、ハイシア・ゾウ、フアン・ロン、チャド・J・ミラー、フア・ジェーン・ルー、ダーニャ・ラヴェンドラ=パニッカー、チーチェン・ヤン、ダグラス・J・シェフラー、ピーターテリーテ、ジョン・M・アサラ、ベンジャミンE. ターク、ニコラス DP コスフォード、ルーベン J. ショー

研究分野

詳細については

通信局
電話:(858)453-4100
press@salk.edu

ソーク生物学研究所:

生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。