新しい脳マッピングツールは次世代治療の「始まり」となるかもしれない

新しい脳マッピングツールは次世代治療の「始まり」となるかもしれない

ソークの科学者らが、前例のない解像度で脳細胞の種類間の接続性を識別する方法を発表

ラホヤ — ソーク研究所の科学者らは、シングルトランスクリプトーム支援狂犬病追跡 (START) と呼ばれる新しい脳マッピング神経技術を発表した。この最先端のツールは、単シナプス狂犬病ウイルス追跡と単一細胞トランスクリプトミクスという 2 つの先進技術を組み合わせ、脳の複雑な神経接続を比類のない精度でマッピングする。

この技術を使用して、研究者らは大脳皮質の抑制性ニューロンのトランスクリプトームサブタイプによる接続パターンを初めて特定しました。研究者らは、ニューロンサブタイプの接続をマッピングするこの能力により、特定のニューロンや回路をより特異的に標的とする新しい治療法の開発が促進されると述べています。このような治療法は、現在の薬理学的アプローチよりも効果的で、副作用も少なくなる可能性があります。

30年2024月XNUMX日に発表されたこの研究は、 ニューロンは、トランスクリプトーム細胞タイプの解像度で皮質の接続性を解明した最初のものです。

「神経疾患や神経精神疾患の治療に関しては、私たちは基本的に、その部品を完全に理解することなく機械を修理しようとしてきた」と上級著者は言う。 エドワード・キャロウェイソーク研究所の分子神経生物学教授兼ヴィンセント・J・コーツ教授は次のように語っています。「START は、脳の多くの部分とそのつながり方に関する詳細な設計図を作成するのに役立っています。」

それは、エンジンや車軸が何であるかを知らずに車を修理しようとするようなものだ、と彼は言う。しかし、車の部品の図があれば、それらがどのように連携して車輪を回転させ、車を動かすのか理解し始めることができる。その知識があれば、システムの問題を見つけやすくなり、それを修理するのにどのツールが必要かがわかるようになる。

脳の各部位を説明する際、ニューロンはまず、興奮性ニューロン（脳の活動を刺激するもの）と抑制性ニューロン（活動を抑制するもの）の 2 つの大まかなクラスに分類されます。これは、車のアクセルとブレーキに似ています。そこからさらにサブクラスに分類できます。興奮性ニューロンは、脳のどの層にあるかによって分類され、抑制性ニューロンは、発現するマーカータンパク質によって識別されます。

最近のトランスクリプトミクスの進歩により、これらのサブクラスをさらに細分化できるようになりました。単一細胞 RNA シーケンシングを使用することで、科学者は類似した遺伝子発現パターンを持つ細胞をグループ化し、各クラスターを特定のニューロンサブタイプとして定義できるようになりました。

「細胞の種類を定義するのは複雑です。細胞を観察するために使用する方法によって、細胞を異なる方法でグループ化する可能性があるからです」とキャラウェイ氏は言います。「2 つの細胞は、わずかに異なる遺伝子発現パターンを持ちながら同様の機能を果たす場合があり、また、同様の遺伝子発現を持つ 2 つの細胞は、解剖学的構造、接続性、または生理学に基づいてさらに分離される可能性があります。これらの特徴の 1 つだけを考慮すると、グループを過度に分割したり、分割が不十分になったりする可能性があります。START は、回路機能にとって最も意味のある分類レベルを理解するのに役立ち、新しい治療薬でどの細胞をターゲットにするかを知らせてくれます。」

START を作成するために、Callaway 研究室は、単一細胞 RNA シーケンシングと、以前に開発した別の技術を組み合わせる方法を考案しました。 単シナプス狂犬病ウイルス追跡この手法により、改変されたウイルスは、関心のある細胞タイプから、それに直接接続された細胞のみに飛び移ることができる。ウイルスがどこに行き着くかを検出することで、研究者はどの細胞がどの細胞と接続しているかをマッピングできる。

研究者らはまず、この新しいツールを使ってマウスの視覚皮質の接続パターンを調査しました。START は、この領域にある約 50 種類の抑制性ニューロンのサブタイプを解明し、皮質の各層にある興奮性ニューロンへの接続をマッピングすることができました。研究者らの発見により、従来の方法では区別できなかった、抑制性ニューロンのさまざまなトランスクリプトーム サブタイプにわたる明確な接続パターンが特定されました。

「人々はしばしば、抑制性ニューロンを単一の均一なグループとして扱いますが、実際は非常に多様であり、それらを1つのグループとして研究したり臨床的にターゲットにしようとすると、脳の機能と病気に決定的な影響を与える重要な違いが不明瞭になる可能性があります」と、キャラウェイ研究室の元大学院生で、現在はカリフォルニア大学サンディエゴ校医学部の精神科研修医である筆頭著者のマリベル・パティーノ氏は言う。

START は、興奮性ニューロンの各皮質層が、Sst、Pvalb、Vip、および Lamp5 抑制細胞の特定のトランスクリプトーム サブタイプから選択的な入力を受け取ることを明らかにしました。各サブタイプの独自の接続性は、特殊な脳機能に寄与する可能性のある高度なマイクロ回路を確立するのに役立ちます。

例えば、研究者らは睡眠調節に関係していると考えられる Sst Chodl 細胞と呼ばれる抑制性サブタイプを解明することができました。START を使用することで、研究者らは Chodl 細胞が、睡眠リズムを調整するために視床に投射することが知られている第 6 層の興奮性ニューロンに最も密に接続された細胞タイプであることを発見しました。

この前例のない解決により、神経科学者は、特定のニューロンのサブタイプが脳の回路をどのように形成し、思考、知覚、感情、行動を生み出すのかを解明し続けることができるようになります。

研究者の次の段階は、個々の細胞サブタイプを標的とするウイルスベクターと遺伝子編集技術を開発することです。将来的には、これらのツールは、自閉症、レット症候群、統合失調症などの症状に寄与する特定のニューロン集団を選択的に修正する新しい治療法に応用される可能性があります。

「この情報が10年後、20年後にどのように使われるかは正確にはわかりませんが、テクノロジーは急速に変化しており、今日薬で脳を治療する方法は、将来の脳の治療方法とは異なることはわかっています」とキャラウェイ氏は言う。「STARTはこのイノベーションの推進に貢献できるため、ウイルスとリソースはすべて神経科学コミュニティ全体で自由に使用できます。」

他の著者には、ソーク研究所の Marley A. Rossa、Willian Nuñez Lagos、Neelakshi S. Patne が含まれます。

この研究は、国立衛生研究所（R34 NS116885、T32 GM007198、P30 014195、S10 OD023689）および新アメリカ人のためのポール・アンド・デイジー・ソロス・フェローシップの支援を受けて行われました。

DOI： 10.1016 / j.neuron.2024.09.003