2011 年 5 月 12 日

「断食経路」が新しいクラスの糖尿病治療薬への道を指し示す

HDAC阻害剤は、過剰な血糖値を発生源からカットする新しい方法を提供する可能性がある

ソークニュース


「断食経路」が新しいクラスの糖尿病治療薬への道を指し示す

HDAC阻害剤は、過剰な血糖値を発生源からカットする新しい方法を提供する可能性がある

カリフォルニア州ラホヤ—ソーク生物学研究所の研究者らによる独自の共同研究により、血糖値が低下したときに肝臓でのグルコース産生を増加させる新しいメカニズムが明らかになり、代謝性疾患の治療のための新しい種類の薬剤の可能性が示された。

彼らの調査結果は、同誌の 13 年 2011 月 XNUMX 日号に掲載されました。 セルは、最新世代の抗がん剤の標的である酵素のグループである、いわゆるヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の重要な役割を明らかにしました。 HDAC は、長時間の絶食後または夜間に血糖値が低下すると、糖の生産を開始します。

「肝細胞では、いわゆるクラス II HDAC は通常、核の外に隔離されていますが、絶食信号に反応してすぐに核内に移動し、そこでグルコース生成に必要な遺伝子のスイッチをオンにするのを助けます」とハワード・ヒューズ医学研究所の初期の科学者は述べています。 ルーベン・J・ショー、博士、分子細胞生物学研究室の助教授。 「したがって、糖新生に関与するHDACを特異的に阻害する薬剤は、糖尿病やメタボリックシンドロームの治療に非常に役立つ可能性があります。」

繊細かつ厳密に調整されたバランス 新たに 肝臓でのグルコースの生成と筋肉や脂肪組織の余剰グルコースのキャッシュにより、血糖値が不規則に変動し、体内の細胞や組織に回復不能な損傷を引き起こすのを防ぎます。

食後、インスリンは筋肉細胞にブドウ糖を後で使用するために取り出すように指示し、肝臓での糖生成をオフにして血糖値が上がりすぎないようにします。 逆に、空腹時ホルモンのグルカゴンは、供給が不足すると肝細胞にブドウ糖の生産を開始するよう信号を送ります。

しかし、多くの II 型糖尿病患者では、体がインスリンの緊急メッセージに耳を貸さず、その結果、肝臓は残業の製糖工場のように働き、血糖値が高いときでも XNUMX 日を通してブドウ糖を大量生産します。 現在、II 型糖尿病患者の血糖値を制御するために最も広く使用されている薬はメトホルミンです。

肝細胞では、いわゆるクラス II HDAC (緑色で表示) が通常、核内に隔離されています。

グルカゴンに応答して、HDAC はすぐに核に移動し、そこで肝臓でのグルコースの生成に必要な遺伝子の作動を助けます。

画像: ソーク生物学研究所のマリア・ミハイロワ提供。

「メトホルミンは元々、西ヨーロッパで発見された『フレンチライラック』または『ヤギのルー』と呼ばれる植物に由来しています。ヤギが好んで食べなかったからです」とショー氏は言う。 「彼らがこの植物を避けるようになったのは、この植物を食べた動物の血糖値を自然に下げる作用のある化合物が含まれているためで、動物が再びそれを食べないようにするためです。」

数年前、ショーはメトホルミンがインスリンの血糖値の制御にどのように役立つかを発見しました。 これは、肝臓でのグルコース生成をブロックするAMPKとして知られる「代謝マスタースイッチ」に結合します。 ショウ研究室の大学院生であるマリア・ミハイロワさんは、糖尿病に関連する可能性のあるAMPKの新たな標的を特定しようとして、クラスII HDACとして知られるHDACファミリーに焦点を当てた。 それらは、染色体中の DNA の密にコイル状の構造を安定化し、DNA を転写するタンパク質がアクセスできないようにすることにより、遺伝子活性の負の制御因子として機能します。

「私たちは、バイオインフォマティクスに基づいたスクリーニングでクラス II HDAC が AMPK の直接の標的であることを特定しましたが、肝臓に存在することさえ知られていなかったため、クラス II HDAC が肝臓でどの遺伝子を調節するのかわかりませんでした」とミハイロバ氏は言う。 ミハイロバ教授は、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員で、ソーク研究所遺伝子発現研究室の教授であるロナルド・M・エヴァンス氏とそのチームと緊密に協力し、クラスII HDACを阻害すると、肝臓でのグルコース合成に必要な酵素をコードする遺伝子が遮断されることを発見した。

ミハイロワは、クレイトンペプチド生物学研究所の教授であるマーク・モンミニーの研究室の同僚、そしてショーやエヴァンスと同様にソーク研究所の栄養ゲノミクスセンターのメンバーと協力して、HDAC自体が、人間の体を制御するDNA調節要素と関連していることを発見した。しかし、彼女が細胞を絶食ホルモンのグルカゴンで処理した後にのみ、グルコース合成酵素がそこに群がったのです。

「グルカゴンに反応して、クラス II HDAC の化学修飾が除去され、核内に移行する可能性があります」と彼女は説明します。 そこで、それらは、インスリンによってシャットダウンされることが以前に示されていた重要な代謝調節因子であるFOXOに結合する。

「FOXOがグルカゴンによって活性化されるというのは大きな驚きでした」とショーは説明します。 さらなる実験により、肝細胞におけるクラスII HDACの遺伝的抑制によりアセチル化FOXOが増加し、DNAに結合することも、グルコース合成酵素をコードする遺伝子を活性化することもできないことが確認された。

モンミニーが主導し、ショーの論文と同じ号のセルに掲載された並行研究では、ショウジョウバエにおいてFOXOが脂肪消化酵素の発現を制御するだけでなく、同様の方法でグルカゴン様ホルモンによって活性化されることが示されている。人間FOXOに。 「動物が絶食や摂食に応じてどのように代謝を調節するかという中心回路は、ハエから人間に至るまで保存されており、さまざまなホルモンがグルコースの生成と使用をどのように指示するかを調整する上でクラス II HDAC の重要性が強調されています」とショー氏は言う。モンミニーの論文の共著者。

この時点まで、すべての実験は培養細胞で行われていましたが、ショーとこのチームは、クラス II HDAC が糖尿病のマウスモデルで血糖を制御するかどうかに非常に興味を持っていました。 驚くべきことに、2 つの HDAC をすべて抑制すると、XNUMX つの異なる XNUMX 型糖尿病モデルで血糖値がほぼ正常に同時に回復しました。

「これらの興味深い結果は、クラス II HDAC の活性を阻害する薬剤が潜在的な糖尿病治療薬として研究される価値がある可能性があることを示しています」と Shaw 氏は言います。 最近、多くの製薬会社が抗がん剤として HDAC 阻害剤を開発しているため、ショー氏は、これらの化合物の一部は、がんに有用かどうかは別として、インスリン抵抗性や糖尿病の治療に応用できる可能性があると推測しています。

「重要なのは、グルコース制御に関与するHDACを特異的にブロックすることです。しかし、糖新生が肝臓で起こるという事実により、ほとんどの薬物は血流に入ると遅かれ早かれ肝臓に移動するため、この作業は容易になります。」と彼は言います。 ショー氏は次に、これらのグルコースを愛する HDAC が特定の形態の癌でも役割を果たす可能性があるかどうかをテストする予定です。

この研究に貢献した研究者には、分子細胞生物学研究所のデビー・S・バスケス氏とピエール・ダミアン・デネショー氏、クレイトンペプチド生物学研究所のキム・ラブンシャール氏、遺伝子研究部門のルース・T・ユー氏、ジャクリーン・G・アルバレス氏、マイケル・ダウンズ氏も含まれる。表現研究室。

この研究は国立衛生研究所、米国糖尿病協会、ハワード・ヒューズ医学研究所からの助成金によって支援され、この研究に対する多大な支援はレオナ・M・ヘルムズリーおよびハリー・B・ヘルムスリー慈善信託から行われた。

栄養ゲノミクスセンターは、糖尿病と代謝性疾患の発症と治療の根底にある基本的なメカニズムを特に研究するために、レオナ M およびハリー B. ヘルムスリー慈善信託からの助成金を受けて 2008 年に設立されました。


ソーク生物学研究所について:

ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。

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