2014 年 9 月 25 日

修飾ビタミンDは膵臓がんの治療法として有望である

ソークの科学者は、ビタミンD誘導体が腫瘍を化学療法に対して脆弱にすることを発見した

ソークニュース


修飾ビタミンDは膵臓がんの治療法として有望である

ソークの科学者は、ビタミンD誘導体が腫瘍を化学療法に対して脆弱にすることを発見した

ラホーヤ – ソーク研究所の研究者らは、ビタミン D の合成誘導体が膵臓腫瘍を保護する細胞の障壁を破壊し、一見難攻不落に見えるこの癌を治療薬の影響を受けやすくすることを発見しました。

この発見は、今日のジャーナルでの発表に先立って、膵臓がんに対する人体臨床試験につながりました。 セル。 線維症と呼ばれる創傷修復機構を攻撃することにより、この発見は肺、腎臓、肝臓などの他の治療が難しい腫瘍にも影響を与える可能性があります .

「膵臓がんを患うヒトにおけるこの薬の成功はまだ明らかではありませんが、動物実験で得られた結果は強力であり、現在進行中の臨床試験によって、この恐ろしい病気を持つ人々に真に新しいタイプの治療法への希望が与えられるのではないかという期待が高まっています」と博士は言う。 ロナルド・エヴァンス、ソークスのディレクター 遺伝子発現研究室 新しい論文の上級著者。

膵臓がんはがんの中でも最も致死率の高いがんのひとつであり、その事実は近年、スティーブ・ジョブズやパトリック・スウェイジなどの著名人の死によって浮き彫りになった。 によると、米国では毎年約46,000人がこの病気と診断され、約40,000人がこの病気で死亡しています。 国立衛生研究所.

「膵臓がんのXNUMX年生存率は、すべてのがんの中で最も低いです」と、ソーク大学マーチ・オブ・ダイムズ委員長の保持者でハワード・ヒューズ医学研究所の研究員でもあるエヴァンス氏は言う。 「問題の一部は、膵臓がんとその有名な治療抵抗性の科学が理解されていないことです。だからこそ、私たちの取り組んでいる研究は非常に重要なのです。」

膵臓腫瘍微小環境では、非癌性間質細胞が存在します。
(青) 化学療法の実施と有効性を妨げます。

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画像: ソーク生物学研究所の提供

エヴァンスらは、膵臓腫瘍が近くの細胞とコミュニケーションする能力(腫瘍微小環境と呼ばれる)がその増殖の鍵であることを知っていた。 腫瘍細胞は、微小環境を炎症させ、高密度にする信号を送ります。 腫瘍の周囲にあるこの「生きた盾」は、がんの増殖を助けるだけでなく、免疫細胞や化学療法薬の侵入を妨げ、がんの治療を特に困難にします。

エヴァンス – 支援を受けた学際的な取り組みに携わる全国の研究者と協力して がんに立ち向かう–この炎症を起こした微小環境を正常または「静止」状態に戻し、腫瘍の周囲の壁を弱める方法を見つけたいと考えていました。

「微小環境の活性化が理論的には可逆的であるという証拠はあったが、その活性化の原因が何であるかを正確に知る人は誰もいなかったため、止めるのは困難だった」と、新しい論文の筆頭著者であるソーク博士研究員のマラ・シャーマン氏は言う。

シャーマン、エヴァンス、および彼らの共同研究者らは、この壁の構成要素の XNUMX つである膵臓星状細胞に注目しました。膵星状細胞は通常、小さな傷害に反応して活性化状態に短時間切り替わり、新しい細胞の成長を促します。 しかし、がんの場合、腫瘍の近くにある星細胞は、腫瘍からの信号に応答して常にオンになっています。 この星細胞の慢性的な活性化により、腫瘍細胞に追加の成長因子が提供され、その増殖が促進されるだけでなく、腫瘍の周囲に壁のような障壁が形成され、化学療法やその他の抗がん剤から腫瘍を守ります。

2013年、エヴァンスのグループは、肝臓の星細胞が化学的に修飾されたビタミンDによって不活化される可能性があることを発見した。彼らは、ビタミンD受容体が存在すると考えられていなかったにもかかわらず、同じことが膵臓にも当てはまるのではないかと疑問を抱いた。膵臓組織内。

しかし実際、研究者グループが膵臓の活性化星細胞と不活化星細胞の違いを調べたところ、腫瘍近くの活性化星細胞には高レベルのビタミンD受容体があることが判明した。 そして、研究者らが活性化した星細胞に修飾ビタミンDを加えると、細胞はすぐに健康な不活化状態に戻り、増殖や炎症を促すシグナルの生成が停止した。

左から: ロン・エヴァンス、ミラ・シャーマン、ルース・ユー、アン・アトキンス、ティファニー・ツェン、マイケル・ダウンズ

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画像: ソーク生物学研究所の提供

「ビタミンDは膵臓がんの治療法として何度も試みられてきたが、効果がなかったので、これは大きな驚きだった」とエヴァンス氏は言う。

活性化された星細胞は正常なビタミンDを急速に分解し、ビタミンが受容体に結合するのを妨げることが判明した、とエバンス氏は説明する。 しかし、ビタミン D 類似体の体系的な分析により、研究チームは、より安定で、回復力があり、in vitro で効果的なビタミン D の修飾型を発見することができました。

この新しいビタミン D 様化合物が腫瘍の増殖を阻止できるかどうかを確認するために、エバンス氏と研究チームは次にその有効性をマウスで研究しました。 研究者らは、この薬と既存の化学療法を組み合わせると、化学療法単独と比べて寿命が50パーセント伸びることを発見した。

「ビタミンD自体ががん細胞を攻撃していないことを考えると、これは本当に驚くべきことです」と、ソーク大学の上級スタッフサイエンティストであり、この新しい研究の共同著者であるマイケル・ダウンズ氏は言う。 「化学療法薬が効果を発揮するために必要な、より好ましい環境に環境が変化しています。」

研究によると、ビタミンDが欠乏している人は膵臓がんを発症する可能性が高いことが示されています。 新しい結果に基づいて、エバンス氏は、健康なレベルのビタミンDが星細胞内のビタミンD受容体シグナル伝達を正常に保ち、少なくとも腫瘍自体が星細胞に「スイッチを入れる」までは、がんの増殖を抑制するのに役立つ可能性があると考えている。

「最近、他の研究グループは、微小環境を完全に破壊して腫瘍を弱めるというアイデアを研究しています」とダウンズ氏は言う。 「私たちのアプローチは大きく異なります。 私たちは腫瘍の微小環境を破壊するのではなく、単に健康な状態に再プログラムしたいだけなのです。 これには、より多くの薬物を腫瘍に送達すると同時に、組織に正常な星細胞を補充するという二重の効果があります。」

エヴァンスのグループはすでに臨床医と協力している。 ペンシルベニア大学 膵臓手術前のがん患者に対する同社のビタミンD様薬の使用の有効性をテストする臨床試験を開始する。 「ビタミンDを用いたこれまでの治験は、特殊な形態のビタミンDの必要性と、膵臓がんの場合は化学毒性薬と併用する必要があることが理解されていなかったため、失敗に終わりました」とエヴァンス氏は言う。 「したがって、この問題を再考することで、膵臓がんの治療への新たな道を開くことができ、将来的には他の病気も治療できると期待されています。」

ソーク生物学研究所について:
ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献を行っています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。

出版情報

ジャーナル

セル

TITLE

ビタミンD受容体媒介間質再プログラミングは膵炎を抑制し、膵臓がん治療を強化する

作者

ソーク生物学研究所のマラ・H・シャーマン、ルース・T・ユー、ニン・ディン、アネット・R・アトキンス、ティファニー・W・ツェン、ジェフリー・M・ワール、トニー・ハンター、マイケル・ダウンズ、ロナルド・M・エヴァンス。 コールドスプリングハーバー研究所のDannielle D. Engle、Herve Tiriac、David A. Tuveson。 カリフォルニア大学サンフランシスコ校のエリック・A・コリソン。 英国がん研究のフランシス・コナー氏。 NCIフレデリックのテリー・ヴァン・ダイク氏。 Leidos Biomed, Inc.のセルゲイ・コズロフ氏とフィリップ・マーティン氏。 カリフォルニア大学ロサンゼルス校のデビッド・W・ドーソン氏とティモシー・R・ドナヒュー氏。 東北大学の正宗篤史氏と下瀬川徹氏。 ニューサウスウェールズ大学のミノティ・V・アプテ氏とジェレミー・S・ウィルソン氏。 ガーバン医学研究所のビバリー・ン、スー・リン・ラウ、ジェニー・ガントン。 ペンシルベニア大学のジェフリー・A・ドレビン氏とピーター・J・オドワイヤー氏。 そしてシドニー大学のクリストファー・リドル氏

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