2002 年 4 月 30 日
カリフォルニア州ラホーヤ – ソークの科学者が率いるチームは、乳がん治療薬ハーセプチンと、その一般的な副作用の XNUMX つである心不全との関連性の可能性を特定しました。 この結果は、ハーセプチンを含む一般的な併用療法がなぜ特に有毒なのかも説明できるかもしれない。
ハーセプチンは、一部の乳がん細胞に過剰に存在するタンパク質 Her 2 (ヒト上皮成長因子受容体 2) を標的とします。 新しい研究は、erbB2（赤血球芽球症ウイルスB2の略）と呼ばれるHer 2のマウスバージョンが、適切な心臓細胞機能に必要であることを示している。
「ハーセプチンが多くのメカニズムによって心臓機能不全を引き起こした可能性はありましたが、現在ではハーセプチンのerbB2に対する直接作用が原因であると考えられています」と述べた。 クオフェン・リー、ソーク准教授であり、今日のNature Medicineに掲載された研究の上級著者。
Lee氏は、心臓機能に対するハーセプチンの悪影響を改善する新世代の薬剤の開発が可能になるはずだと付け加えた。
「そのためには、がん細胞と心臓細胞の両方におけるerbB2の役割についてさらに知る必要があります」と彼は言う。
この研究では、リー氏の研究室の研究者らは、心臓組織で選択的にerbB2の生成を停止するマウスを操作した。 これが必要だったのは、erbB2 を完全に欠損した「ノックアウト」マウスは無数の発育欠陥により出産に至らないことが以前の研究で示されていたためである。
「患者に最もよく似ている、完全に発達した動物を観察するために、出生後に心臓内でのみ機能が遮断されるように、erbB2遺伝子を設定しました」とリーの研究室の大学院生スティーブ・クローン氏は語った。および研究の共同筆頭著者。
生後XNUMX～XNUMXか月で検査したマウスの心臓は、ハーセプチン関連の心機能不全で観察されるものと同様の心筋症の明らかな兆候を示した。
「これらのerbB2変異マウスの心臓肥大と収縮障害は、この受容体を刺激する分泌タンパク質であるニューレグリンの、予期せぬ心臓保護的な役割を示している」と共著者であるカリフォルニア大学分子医学研究所所長のKen Chien氏は述べた。 、サンディエゴ（UCSD）およびソークの非常勤教授。
「このマウスモデルは、ハーセプチン心筋症から患者を守るための新しいメカニズムを特定するのに役立ち、それによって広範囲のヒトの癌に対するハーセプチンのより積極的かつ早期の使用が可能になります。」
他の生理学的測定でも、マウスの心臓機能が低下していることが示されました。 心筋細胞（心臓に血液を送り出す役割を担う筋肉細胞）は、正常よりも弾性が低く、そのため心拍を維持するために必要な収縮と弛緩の効果が低くなっています。
さらに、erbB2 変異マウスは正常なマウスよりもストレスに敏感でした。 彼らは、高血圧を引き起こす心臓の主要な動脈である大動脈の締め付けから回復することができませんでした。
ハーセプチンを服用しているほぼすべての女性は、他の抗がん剤、特にアントラサイクリン系抗がん剤も投与されているか、または投与されています。 ハーセプチンとアントラサイクリンの同時治療は患者の心機能不全を増加させるため、Lee らは erbB2 変異マウスに対するアントラサイクリンの影響を調べた。
彼らは、マウスの心筋細胞が、治療を受けている患者と同様の薬剤レベルで、一般的に使用されるアントラサイクリンであるアドリアマイシンに対してはるかに感受性が高いことを発見した。
「したがって、ハーセプチンによって引き起こされるerbB2機能の喪失により、心筋がアントラサイクリン毒性に対してより感受性が高くなるように思われる」とLee氏は述べた。
「これらの結果は、ハーセプチンとアントラサイクリンの併用療法に伴う心臓病のリスク増加を回避するために、ハーセプチンと併用した代替化学療法剤を検討することが適切である可能性を示唆しています。」
ハーセプチン関連心筋症はこの薬の抗がん作用に直接関係しているようですが、危険な副作用に対抗する戦略を立てることは可能であるはずです。
「心臓、特に心筋細胞の収縮性を刺激できる薬剤を開発できれば、心臓を保護しながらハーセプチンを積極的に使用できるようになるかもしれません」とリー氏は語った。
Lee 氏と Chien 氏の研究室では、このアプローチに重点を置いた取り組みが行われています。
心臓におけるハーセプチンの有害な副作用を防止できれば、前立腺がん、肺がん、卵巣がんなど、erbB2 を多く含む他の形態のがんの治療にハーセプチンをさらに広く使用できるようになります。
共同筆頭著者の You-Yang Zhao は、UCSD の Chien の研究室の博士研究員です。 その他の著者には、UCSD の Yusu Gu 氏、南沢進氏、Yang Liu 氏、Kirk Peterson 氏、Ju Chen 氏、John Ross 氏が含まれます。 ハーバード大学医学部のロナルド・カーン氏。 「ErbB2は拡張型心筋症の予防に不可欠である」と題されたこの研究は、国立衛生研究所、ジェネンテック社、およびジャン・ル・デュック財団から資金提供を受けた。 チエン氏は米国心臓協会の寄付会長を務めています。 クレーンはマーキー博士前期フェローおよびチャップマン財団フェローです。 リーはピュー学者です。
カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康と状態の改善、将来世代の研究者の育成に特化した独立非営利機関です。 この研究所は、サンディエゴ市からの土地の寄贈とマーチ・オブ・ダイムズ先天異常財団の資金援助を受けて、ジョナス・ソーク医師によって 1960 年に設立されました。
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