2024 年 11 月 14 日

トランス脂肪酸が原因の心血管疾患に関係する脂質はコレステロールだけではない

ソーク研究所の科学者らはマウスの脂肪処理を追跡し、特定の食事性脂肪がスフィンゴ脂質に組み込まれて動脈硬化性心血管疾患の発症を促進することを発見した。

ソークニュース


トランス脂肪酸が原因の心血管疾患に関係する脂質はコレステロールだけではない

ソーク研究所の科学者らはマウスの脂肪処理を追跡し、特定の食事性脂肪がスフィンゴ脂質に組み込まれて動脈硬化性心血管疾患の発症を促進することを発見した。

ラホヤ — 過剰なコレステロールは動脈を詰まらせるプラークを形成し、脳卒中、動脈疾患、心臓発作などを引き起こすことが知られており、多くの心臓の健康キャンペーンの焦点となっています。幸いなことに、コレステロールへの注目が高まったことにより、スタチンと呼ばれるコレステロール低下薬や、食事療法や運動療法などの生活習慣介入が開発されました。しかし、コレステロール以外にも原因があるとしたらどうでしょうか?

ソーク研究所の科学者による新しい研究では、スフィンゴ脂質と呼ばれる別の脂質クラスが動脈プラークとアテローム性動脈硬化性心血管疾患 (ASCVD) にどのように寄与しているかが説明されています。高脂肪食 (コレステロールは追加していません) を与えられたマウスの縦断的研究を使用して、チームはこれらの脂肪が体内をどのように流れるかを追跡し、高トランス脂肪によって引き起こされる ASCVD の進行は、トランス脂肪がセラミドと他のスフィンゴ脂質に組み込まれることによって促進されることを発見しました。スフィンゴ脂質がアテローム性動脈硬化性プラークの形成を促進することがわかったことで、コレステロールに加えて心血管疾患の別の側面が明らかになりました。

クリスチャン・メタロとジヴァニ・ゲンガタラン
左から:クリスチャン・メタロとジバニ・ゲンガタラン。
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クレジット:Salk Institute

に発表された調査結果、 細胞代謝 14年2024月XNUMX日には、これらの疾患や脳卒中や心臓発作などの健康被害に対処するための潜在的な薬剤ターゲットのまったく新しい道が開かれます。

「脂肪は私たちの食生活の主要成分であり、トランス脂肪酸の摂取は心臓病を引き起こすことが知られています。私たちはこの現象を利用して、私たちを危険にさらす生物学的メカニズムを理解しました」と上級著者は述べています。 クリスチャン・メタロソーク研究所のダニエル・アンド・マルティナ・ルイス教授兼研究員である、ジョン・F・ケネディ博士は次のように語っています。「トランス脂肪酸が心血管疾患のリスクを高める仕組みを調査する研究は数多く行われてきましたが、結局はコレステロールに行き着きます。私たちはコレステロールを要因として除外して別の視点から検討したいと考え、心血管疾患に関連する酵素と経路を発見しました。これらを治療の標的にできる可能性があります。」

食物脂肪が食物を通じて体内に入ると、トリグリセリド、リン脂質、コレステロール、スフィンゴ脂質などの脂質と呼ばれる化合物に分類され、処理される必要があります。よく知られている HDL、LDL、VLDL などのリポタンパク質は、血液を通じてこれらの脂質を輸送するために使用されます。

スフィンゴ脂質は、ASCVD、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、糖尿病、末梢神経障害、神経変性などの疾患の有用なバイオマーカーとなっています。しかし、さまざまな食物脂肪がスフィンゴ脂質に取り込まれることで、どのようにしてASCVDの発症につながるのかは正確にはわかっていません。

複合脂質の流れは、人間の形をした山から流れ落ちる川や滝として描かれ、肝臓やハートの形をした湖を含むさまざまなプールへとつながっています。さまざまな脂肪酸がそれぞれのペースで山を流れ下り、慢性または急性の病状を引き起こします。
複合脂質の流れは、人間の形をした山から流れ落ちる川や滝として描かれ、肝臓やハートの形をした湖を含むさまざまなプールへとつながっています。さまざまな脂肪酸がそれぞれのペースで山を流れ下り、慢性または急性の病状を引き起こします。
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クレジット:Salk Institute

特に研究者たちは、トランス脂肪酸がスフィンゴ脂質に加工されることによって、どのように動脈硬化性プラークが形成されるのかを知りたいと考えていました。肝臓で生成されるスフィンゴ脂質が、過剰になると動脈閉塞を引き起こす VLDL などのリポタンパク質の血流への分泌に影響を与える可能性があるのではないかと考えました。

食事中の脂肪の運命は、それを代謝するタンパク質によって決まることが多いとメタロ氏は説明する。そのため、ソーク研究チームにとって、まずスフィンゴ脂質を生成する代謝環境を調査することが重要だった。彼らは、脂肪分子とセリンなどのアミノ酸(他の細胞構成要素)からのスフィンゴ脂質の合成を制御するための水門として機能する SPT と呼ばれるタンパク質から調査を開始した。

研究チームは、SPTによってトランス脂肪がスフィンゴ脂質に組み込まれ、その結果、ASCVDを引き起こす過剰なリポタンパク質の血流への分泌が促進されるのではないかと疑った。

彼らの理論を検証するために、研究者たちはシス脂肪とトランス脂肪という 2 種類の脂肪の加工を比較しました。この 2 つの違いは、水素原子の配置にあります。魚やクルミなどの天然食品に含まれるシス脂肪は、水素原子が 2 つ隣り合うことで構造がねじれていますが、マーガリンや揚げ物などの加工食品に含まれるトランス脂肪は、水素原子が 2 つ反対向きに並ぶことで直鎖構造になっています。重要なのは、シス脂肪のねじれにより、脂肪が密集できないということです。これは、詰まりを防ぐのに有利な特徴です。

研究者らは、マウスモデルの食事操作と代謝追跡、薬理学的介入、生理学的分析を組み合わせて、「トランス脂肪、スフィンゴ脂質、ASCVD の関係は何か」という疑問に答えました。

「SPT によるトランス脂肪の摂取によって肝臓からのリポタンパク質分泌が増加し、それが動脈硬化性プラークの形成を促進することがわかりました」とメタロ研究室の博士研究員で第一著者のジヴァニ・ゲンガサラン氏は言う。「これは、特定の食事性脂肪によって引き起こされる心血管疾患の進行における重要な節目としてスフィンゴ脂質代謝を浮き彫りにしています。」

研究チームはペトリ皿の細胞から始めて、SPT がトランス脂肪とシス脂肪のどちらを優先的に代謝するかを調べたところ、SPT はトランス脂肪を好むことが判明しました。さらに、SPT のトランス脂肪への偏りは、下流のスフィンゴ脂質分泌を引き起こし、プラーク形成を引き起こす可能性があります。

その後、彼らはペトリ皿からマウスに移し、ジェンガサラン氏は、高トランス脂肪または高シス脂肪でコレステロールをほとんど含まない、それ以外は同一の食事を設計し、マウスに 16 週間与えた。最終的に、彼らは、高トランス脂肪の食事を摂取したマウスが、肝臓から血流への VLDL の分泌を促進するトランス脂肪由来のスフィンゴ脂質を生成していることを確認した。これは、次に、動脈硬化性プラークの蓄積、脂肪肝の発症、インスリン調節異常を加速させた。一方、高シス脂肪の食事を摂取したマウスは、体重増加などの短期的で害の少ない影響を経験した。

これらの効果をさらに調査するため、研究者らは SPT を阻害して、マウスにおけるトランス脂肪の悪影響を制限できるかどうかを調べ、SPT 活性の低下によりトランス脂肪誘発性動脈硬化症が減少することを発見しました。Metall によると、これらの発見により、SPT を介したこのスフィンゴ脂質合成経路は、今後の ASCVD 治療の重要なターゲットとなります。

「体内を循環する多様な分子の特定と測定、そしてそれらの代謝方法をより深く理解できるようになれば、それに応じた医療の個別化が大きく進むでしょう」とメタロ氏は言う。「今のところ、私はすべてを適度に摂ることをお勧めします。私たちはみな、独自の食生活、遺伝的素質、体質を持っています。これらの要因を探求し理解することで、知識を向上させ、将来的に治療の選択肢を広げることができます。」

研究者たちは、ある特定の SPT サブユニットを今後の研究対象として注目しました。このサブユニットが肝臓から危険な脂質を選択的に排出する役割を担っているのではないかと研究チームは考えています。SPT に注目が集まる中、研究チームは心血管疾患の管理と予防のための新しい非スタチン薬の開発計画が生まれることを期待しています。

世界保健機関(WHO)は2023年末までに食品からトランス脂肪酸を排除する計画を発表したが、各国がWHOのベストプラクティスを遵守していないため、4年には2024億人近くが依然として危険にさらされている。研究チームは、自分たちの研究が依然として危険にさらされている人々の生活に変化をもたらすことを期待している。

他の著者には、ソーク研究所の Zoya Chih、Maureen Ruchhoeft、Ethan Ashley、ソーク研究所とカリフォルニア大学サンディエゴ校の Michal Handzlik と Courtney Green、カリフォルニア大学サンディエゴ校の Patrick Secrest と Philip Gordts、ダブリン大学ユニバーシティ・カレッジの Martina Wallace が含まれます。

この研究は、国立衛生研究所 (R01CA234245)、アイリーン・S・アンドリュー財団、メアリー・K・チャップマン財団の支援を受けて行われました。

DOI: 10.1016 / j.cmet.2024.10.016

出版情報

ジャーナル

細胞代謝

TITLE

スフィンゴ脂質の生合成フラックスとリポタンパク質輸送の変化はトランス脂肪酸誘発性動脈硬化症に寄与する

作者

Jivani M. Gengatharan、Michal K. Handzlik、Zoya Y. Chih、Maureen L. Ruchhoeft、Patrick Secrest、Ethan L. Ashley、Courtney R. Green、Martina Wallace、Philip LSM Gordts、Christian M. Metallo

研究分野

詳細については

通信局
電話:(858)453-4100
press@salk.edu

ソーク生物学研究所:

生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。