12年2001月XNUMX日
カリフォルニア州ラホーヤ – ソークの科学者らは、男性よりも女性の感受性が高いなど、人間の自己免疫で観察される症状の複雑なパターンを厳密に反映する自己免疫疾患の動物モデルを作成した。
このモデルは、自己免疫の起源に関する新しいメカニズムを示唆しており、このクラスの疾患を治療するための潜在的な新しいアプローチを提供します。
「これらのマウスは、関節リウマチや狼瘡を含む幅広い自己免疫疾患の症状を示します」とソーク教授は述べた。 グレッグ・レムケ、この研究の上級著者であり、最新のサイエンスに掲載されています。
この自己免疫マウスは、受容体チロシンキナーゼとして知られる分子のクラスをコードする、Tyro3、Mer、およびAxlのXNUMXつの遺伝子を欠失または「ノックアウト」することによって作成されました。
「重要な次のステップは、自己免疫疾患を持つ人々のこれらの遺伝子を調べて、関節炎、狼瘡、糖尿病に関連する変異が見つかるかどうかを確認することです」とレムケ氏は述べた。
「これらの遺伝子の産物は、それらがコードするタンパク質の機能を正常レベルまで高めることによって自己免疫疾患を治療する薬剤標的の候補となるでしょう。」
受容体チロシンキナーゼは通常、細胞の外部環境からメッセージを受け取り、活性化されると細胞内タンパク質にリン分子を追加します。 リン酸化と呼ばれるリンの付加は、がんの引き金となる増殖制御の喪失など、多くのシステムにおける調節シグナルとして一般に文書化されています。
「この場合、過剰なリンパ球が存在しますが、それは癌性ではなく正常に見えます」とレムケ氏は述べた。 「しかし、彼らは『過剰に活性化』しており、常に『警戒』状態にあります。」
レムケ氏のグループは、モデル動物が膨大な数のリンパ球を生成することを発見した。 彼らの脾臓は通常の最大XNUMX倍も大きくなることがあります。 リンパ球には、抗体を産生する B 細胞と、ウイルス感染細胞の死滅や B 細胞の増殖の促進などの機能に特化した T 細胞が含まれます。
通常、リンパ球は、感染の過程で APC (抗原提示細胞の略) と呼ばれる細胞クラスに遭遇すると、刺激されて分裂します。 APC は基本的にリンパ球を作動させ、リンパ球を刺激して抗体を生成したり、その他の感染と戦う機能を実行したりします。 感染が終わると、APC は任務を離れ、リンパ球の数と活動は減少します。
「これらのマウスから我々が取り出した遺伝子は、通常、抗原提示細胞内で活性を持っています」とレムケ氏は言う。 「起こっているように見えるのは、これらの受容体が存在しない場合、APC は活性化後に決して停止しないということです。APC は「自己消滅」せず、緊急警報状態を維持し、リンパ球もこの状態に保ちます。 実際、免疫システム全体が慢性的に活性化されたままです。」
「その結果、APC は通常、『自己』と『非自己』を区別する制御メカニズムを圧倒すると考えられます。」
他の自己免疫マウスモデルは、マウスを関節炎やその他の病気にかかりやすくするB細胞およびT細胞自体の変異に焦点を当てているが、ソークマウスに見られる性的二型を常に示すわけではない。
「私たちのマウス系統では、自己免疫の問題はメスの方がより深刻で、平均寿命はオスよりも12週間短いです。 これは多くのヒトの自己免疫疾患の状況と似ています」とレムケ氏は述べた。 「例えばループスは、女性の方が男性よりもほぼXNUMX倍頻繁に診断されます。」
この研究では、受容体キナーゼ遺伝子のいずれか XNUMX つまたは XNUMX つを除去すると自己免疫も引き起こされ、重症度は欠損遺伝子の数とほぼ直線的に相関することが示されました。
「これら XNUMX つの遺伝子すべてを欠いている人が多くいる可能性は非常に低いです」とレムケ氏は言う。 「そのうちのXNUMXつがわずかに欠陥があるか機能不全に陥り、時間が経つと慢性炎症を引き起こす可能性が高くなります。」
「Tyro3ファミリーの受容体チロシンキナーゼによる免疫系の恒常性調節」と呼ばれるこの研究は、国立衛生研究所の資金提供を受けて行われた。 レムケ研究室の上級研究員である Qingxian Lu が筆頭著者です。
カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康と状態の改善、将来世代の研究者の育成に特化した独立非営利機関です。 この研究所は、サンディエゴ市からの土地の寄贈とマーチ・オブ・ダイムズ先天異常財団の資金援助を受けて、ジョナス・ソーク医師によって 1960 年に設立されました。
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