エストロゲン関連受容体は代謝および筋肉疾患の治療の鍵となる可能性がある

エストロゲン関連受容体は代謝および筋肉疾患の治療の鍵となる可能性がある

ソーク研究所の科学者らは、エストロゲン関連受容体がマウスの筋肉におけるエネルギー産生を制御しており、代謝障害の有望な治療標的となることを発見した。

ラホヤ—ソーク研究所の新しい研究は、エストロゲン関連受容体がエネルギー代謝と筋肉疲労の修復の鍵となる可能性があることを示唆している。

体全体で、ミトコンドリアと呼ばれる小さな豆のような構造が、私たちが摂取した食物を利用可能なエネルギーに変換します。この細胞レベルの代謝は、運動に大量の燃料を必要とする筋肉細胞にとって特に重要です。しかし、1人に5,000人はミトコンドリアの機能不全を持って生まれ、また多くの人が加齢やがん、多発性硬化症（MS）、心臓病、認知症などの疾患に関連して、後年になって代謝機能不全を発症します。

ミトコンドリア機能不全の治療は困難ですが、ソーク研究所の最近の研究結果によると、エストロゲン関連受容体と呼ばれるタンパク質群が新たな効果的な治療標的となる可能性があることが示されています。科学者たちは、エストロゲン関連受容体が筋細胞の代謝、特に運動中に重要な役割を果たしていることを発見しました。筋肉がより多くのエネルギーを必要とするとき、エストロゲン関連受容体はミトコンドリアの数を増加させ、筋細胞内でのエネルギー出力を高めることができます。

に発表された調査結果、 米国科学アカデミー紀要 12年2025月XNUMX日に発表された研究によると、エストロゲン関連受容体を増強する薬の開発は、筋ジストロフィーなどの代謝障害を持つ人々のエネルギー供給を回復させる強力な方法となる可能性があるという。

「エストロゲン関連受容体は古典的なエストロゲン受容体によく似ているが、その機能はあまり理解されていない」と上級著者は言う。 ロナルド・エヴァンスソーク研究所の分子発生生物学教授兼マーチ・オブ・ダイムズ教授である。「私たちの研究室は1988年にエストロゲン関連受容体を発見し、エネルギー代謝におけるその役割を認識した最初の研究室の一つでした。現在、エストロゲン関連受容体は 不可欠 筋肉中のミトコンドリアの成長と活動を促進する因子です。そのため、代謝機能障害を伴う様々な疾患における筋力低下や疲労の治療において、非常に有望な標的となります。」

1980年代、エヴァンスは「核ホルモン受容体」と名付けたタンパク質ファミリーの画期的な発見を主導しました。これらのホルモン活性化受容体はDNAに結合し、どの遺伝子が「オン」または「オフ」になるかを制御します。

エストロゲン関連受容体はこのファミリーの一つで、心臓や脳など、機能するために大量の燃料を必要とする体の部位に多く見られます。この発見から、エヴァンス教授の研究チームは、別の高エネルギー臓器である骨格筋における代謝調節におけるエストロゲン関連受容体の潜在的な役割を探求することにしました。

筋肉は、特に運動時には多くのエネルギーを必要とします。実際、運動は筋肉にとってミトコンドリアの生合成を誘発する主要なシグナルの一つであり、細胞はミトコンドリアの数を増やしてより多くの燃料を生産します。しかし、筋肉疾患や代謝疾患のある人にとって運動は困難なため、科学者たちはこのプロセスを刺激する別の方法を模索してきました。

「ミトコンドリアは細胞のエネルギー工場です。ですから、運動すればするほど、筋肉はより多くのミトコンドリアを必要とするのです」と、エヴァンス研究室のスタッフサイエンティストで、本論文の筆頭著者であるウェイウェイ・ファン氏は述べている。「そこで私たちは、運動がミトコンドリアの生合成を誘発する仕組みを理解できれば、運動するには体力が弱すぎる人でも、同じメカニズムを薬理学的に標的にして、このプロセスを誘発できるのではないかと考えました。」

エストロゲン関連受容体が筋細胞の代謝に役割を果たしているかどうかを判断するために、ファン氏とその同僚はマウスの筋組織から3つの異なる形態の受容体（アルファ、ベータ、ガンマ）を削除し、その結果生じる影響を調べた。

最も豊富な受容体はα受容体であるものの、この受容体4つのみを欠損しても筋組織への影響は軽微であることが分かりました。さらに、エストロゲン関連受容体全体のわずかXNUMX%を占めるγ受容体は、通常の条件下ではα受容体の欠損を補うことができることも分かりました。α受容体とγ受容体の両方を欠損した場合、筋肉のミトコンドリアの活性、形状、およびサイズに深刻な障害が生じました。

では、なぜα型エストロゲン関連受容体（ERRα）がこれほど過剰に存在するのでしょうか？その答えは、運動に対する筋肉の適応と成長を助けるためだと仮説を立て、研究チームはマウスに機械式ホイールで運動させ、ミトコンドリアの生合成を促しました。この実験により、ERRαを単独で減少させるだけで、運動誘発性のミトコンドリアの生合成が完全に阻害されることが明らかになりました。

以前の研究では、運動誘発性のミトコンドリア増殖は、全身のミトコンドリアのマスターレギュレーターとして知られるPGC1αと呼ばれる別のタンパク質によって促進されることが示されています。問題は、ERRなどの核内ホルモン受容体とは異なり、PGC1αは遺伝子に直接結合できないため、その役割を担うパートナータンパク質に依存していることです。この間接的な作用により、PGC1αは治療薬開発においてより困難な標的となっています。

エヴァンス研究室が運動後の筋細胞を観察したところ、PGC1αがERRαと連携してミトコンドリアの生合成を促進していることが分かりました。しかし、PGC1αとは異なり、ERRαはミトコンドリアのエネルギー遺伝子に直接結合して活性化できるため、筋肉のミトコンドリア機能を向上させる有望な標的となります。

「私たちの研究結果は、エストロゲン関連受容体の活性化が筋肉のエネルギー供給を助けるだけでなく、全身に有益な効果をもたらす可能性を示唆しています」とファン氏は語る。「ミトコンドリアの機能とエネルギー代謝の改善は、脳や心臓を含む様々な臓器系の強化に役立つ可能性があります。」

筋細胞におけるエストロゲン関連受容体の機能を理解することで、ミトコンドリア機能不全に罹患する体のあらゆる部位を治療する新たな可能性が生まれます。今後の研究では、α型受容体とγ型受容体の両方の機能と制御について探究が続けられ、新たな治療標的の発見につながる可能性があります。

他の著者には、ソーク研究所の Hui Wang、Lillian Crossley、Mingxiao He、Hunter Robbins、Chandra Koopari、Yang Dai、Morgan Truitt、Ruth Yu、Annette Atkins、Michael Downes、ソーク研究所およびオクラホマ大学の Tae Gyu Oh、オーストラリアのシドニー大学の Christopher Liddle が含まれます。

この研究は、米国国立衛生研究所（P01HL147835、DK057978、DK120515、1R21OD030076、CCSG P30CA23100、CCSG P30 CA014195、CCSG P30 CA014195、P30 AG068635）、米国海軍省（N00014-16-1-3159）、Larry L. Hillblom Foundation, Inc.（2021-D-001-NET）、Wu Tsai Human Performance Alliance、Henry L. Guenther Foundation、およびWaitt Foundationの支援を受けて実施されました。

DOI： 10.1073 / pnas.2426179122