2024 年 12 月 12 日

免疫細胞は食べたものから作られる

ソーク研究所の科学者らが細胞栄養とアイデンティティーの新たな関連性を発見、栄養素依存活動を標的にすることで免疫療法を改善できると主張

ソークニュース


免疫細胞は食べたものから作られる

ソーク研究所の科学者らが細胞栄養とアイデンティティーの新たな関連性を発見、栄養素依存活動を標的にすることで免疫療法を改善できると主張

ラホヤ — 朝食にスクランブルエッグを食べるかリンゴを食べるかの選択は、おそらくあなたの一日を左右することはないだろう。しかし、細胞にとっては、似たような微細な栄養素の選択が、その細胞全体のアイデンティティを決定する可能性がある。栄養素の好みが細胞のアイデンティティに影響を与えるかどうか、またどのように影響を与えるかは、科学者にとって長年の謎だったが、ソーク研究所の免疫学者チームが、栄養と細胞のアイデンティティの複雑な関係に関する新しい枠組みを明らかにした。

研究者らがさまざまな種類の免疫細胞を研究しているときに、答えが見つかりました。免疫システムは、病原体と戦うために特殊な「エフェクター」T細胞に依存していますが、HIVやがんなどの慢性感染症では、これらの細胞が絶えず活性化すると、戦い続けることができない「疲弊した」T細胞になってしまいます。ソーク研究所の科学者らは、新しい研究で、酢酸からクエン酸への栄養の切り替えがT細胞の運命を決定する上で重要な役割を果たし、活発なエフェクター細胞から疲弊した細胞へと移行することを発見しました。この発見は、代謝の変化がT細胞のアイデンティティにどのように影響するかを浮き彫りにし、免疫機能を維持するための介入への道を開きます。

左から:スーザン・ケーチ、シシン・マー、トーマス・マン。
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クレジット:Salk Institute
左から:ラッセル・ジョーンズとマイケル・ダハビエ。
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クレジット: ヴァン・アンデル研究所

さまざまな栄養素が細胞の遺伝子発現、機能、アイデンティティーを変化させる可能性があるという発見は、体全体の栄養と細胞の健康の関係についての科学者の理解を大きく前進させます。また、これらの栄養素依存メカニズムを標的とした新しい治療法を開発して、がんや HIV などの慢性疾患に対して T 細胞が活発に活動し、エネルギー的に最適化された状態を維持できるようにすることも可能かもしれません。

調査結果はに掲載されました 科学 12月12、2024に。

「『食べたものが体を作る』ということわざをご存知ですか?私たちは、これが細胞内で実際にどのように機能するかを発見しました」と教授は言う。 スーザン・ケック、この研究の主任著者であり、ソーク研究所のNOMIS議長である。「これは2つのレベルで本当にエキサイティングです。基本的なレベルでは、私たちの研究結果は細胞の機能がその栄養に直接関連していることを示しています。より具体的なレベルでは、T細胞がどのように機能不全または疲弊するか、そしてそれを防ぐために何ができるかについて新たな光を当てています。」

代謝は細胞内の主要なプロセスであり、 栄養素代謝産物エネルギー栄養素はすべての細胞活動の資源となりますが、まず代謝物と呼ばれる小さな分子に分解されなければなりません。代謝物には、 後成的調節細胞の DNA の形状を変更して、さまざまな遺伝子のアクセス可能性を変更するプロセス。特定の時点で細胞内でどの遺伝子が発現するかによって、細胞全体の動作とアイデンティティが決まります。

研究チームは、この代謝の変化がエフェクターT細胞を疲弊したT細胞に変えるエピジェネティックな変化の原因なのだろうか?栄養と疲弊したT細胞の分化には関連があるのだろうか?最も重要で一般的な代謝物の2つはアセチルCoAで、エフェクターT細胞と疲弊したT細胞の両方が作りますが、興味深い違いがXNUMXつあります。疲弊したT細胞は、酢酸を使用するACSSXNUMXというタンパク質ではなく、クエン酸を使用するACLYというタンパク質を使ってアセチルCoAを作る傾向があるのです。

疲弊したT細胞におけるクエン酸利用ACLYとエフェクターT細胞における酢酸利用ACSS2の優先的な活性は研究チームの好奇心を刺激し、両T細胞サブタイプにおけるこれらの代謝タンパク質の生成を遺伝学的に調査することになった。研究チームは、ACSS2遺伝子発現は機能的T細胞で最も高く発現しているが、マウスとヒトの組織サンプルの両方で、疲弊したT細胞では大幅に減少していることを発見した。対照的に、ACLY遺伝子はエフェクターT細胞と疲弊したT細胞の両方で同様に発現しており、疲弊した細胞での発現がわずかに高かった。これは、T細胞が機能状態を維持するためにACSS2を発現する必要があり、疲弊するとACLYへの依存度が高くなることを示唆している。

研究結果を確認するために、研究者らはT細胞を調べ、ACLY遺伝子とACSS2遺伝子を2つずつ削除しました。その結果、ACLY遺伝子の喪失により抗腫瘍T細胞の活性が高まり、ACSS2遺伝子の喪失によりその逆の効果が見られ、T細胞の有効性が低下することが分かりました。ACLYとACSSXNUMXの発現におけるこれらの違いが見られたことから、これらのタンパク質から得られる下流のアセチルCoAが疲弊したT細胞の形成を決定しているのではないかという一連の疑問が生まれました。

栄養選択によって性質が変わった 2 つの T 細胞。左側の青い T 細胞は酢酸を好み、活動的で、戦い続けることができます。右側の赤い T 細胞はクエン酸を好み、疲れ果てており、効果的に戦うことができなくなっています。
栄養選択によって性質が変わった 2 つの T 細胞。左側の青い T 細胞は酢酸を好み、活動的で、戦い続けることができます。右側の赤い T 細胞はクエン酸を好み、疲れ果てており、効果的に戦うことができなくなっています。
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クレジット:Salk Institute

「細胞が使用している栄養素の種類によって遺伝子の発現や特性が変化するという発見に、私たちは衝撃を受け、興奮しました。つまり、慢性疾患と闘うためのより優れた装備となる治療法で標的とすべき、まったく新しい栄養素依存のプロセスがあるということです」と、この研究の第一著者であり、ケーチ研究室の博士研究員であるシシン・マー氏は言う。

疲弊したT細胞はACSS2を放棄し、ACLYに大きく依存し、両方の栄養素が同等に利用可能であるにもかかわらず、アセチルCoAを生成するためにクエン酸をより多く、酢酸をより少なく使用することを余儀なくされました。研究者は、より詳しく調べたところ、ACSS2を介して酢酸から生成されたか、ACLYを介してクエン酸から生成されたかに基づいて、細胞のDNAが保存されている核内の異なる場所に、それ以外は同一のアセチルCoAのXNUMXつの異なるプールが蓄積していることに気付きました。各栄養素固有の堆積物は、DNAを再形成し、どの遺伝子が発現するかに影響を与えて細胞の行動とアイデンティティを変えるタンパク質である、独自のヒストンアセチルトランスフェラーゼにリンクされました。

一種のドミノ効果で、元の栄養素が最終的にT細胞の運命を決定していました。つまり、(1)代謝酵素(ACSS2またはACLY)が使用される栄養素を決定し、(2)代謝酵素がアセチルCoAの位置を決定し、(3)アセチルCoAの位置がどの遺伝子修飾ヒストンアセチルトランスフェラーゼが活性化されるかを決定し、(4)それらのヒストンアセチルトランスフェラーゼがエフェクターT細胞のアイデンティティを維持するか、疲弊したT細胞のアイデンティティへの移行を促進しました。

栄養と細胞のアイデンティティの間のこの新しいつながりは、疲弊した T 細胞のアイデンティティに対する新しい説明を提供し、ひいては T 細胞をより長く「オン」に維持できる将来の治療のための多数の新しいターゲットを提供します。

「これは本当に、これまでに見たことのない革新的な概念です」とケーチ氏は言う。「細胞の栄養の好みに基づいて、細胞のアイデンティティと機能に明らかな影響が見られます。これらの発見の影響は、免疫療法と免疫学だけにとどまりません。体内のすべての細胞タイプ これらの代謝プロセスを利用しているので、私たちが発見したことから、他にもたくさんの発見や治療上の革新が生まれる可能性があります。」

他の著者には、ソーク研究所のトーマス・マン、スティーブン・ジャオ、ブライアン・マクドナルド、ヤグムール・ファルサコグル、リズマリー・ガルシア・リベラ、フィリペ・アラウジョ・ホフマン、シーハオ・シュー、ビクター・ドゥ、ダン・チェン、ジェシー・ファーギウレ、マイケル・ラポルタ、エミリー・ジェイコブス、ヴァン・アンデル研究所のマイケル・ダハビエ、リサ・デキャンプ、ブランドン・オズワルド、ライアン・シェルドン、アビゲイル・エリス、ラッセル・ジョーンズ、カリフォルニア大学アーバイン校のウォンスク・ソン、チョルスーン・ジャン、ソーク研究所およびノー​​スカロライナ大学チャペルヒル校の H. ケイ・チュン、南カリフォルニア大学のロンウェイ・リウ、インシャオ・ワン、カリフォルニア大学サンディエゴ校のペイシャン・ヘが含まれます。

この研究は、国立衛生研究所(R01 AI066232、R21 AI151986、R01 AI165722、R01 AA029124、EB R01 029122、GM R35 140929、K00CA222741、P30 CA01495、S10-OD023689、S10 OD034268、P30 AG068635、T32CA009370)、チャップマン財団およびヘルムズリー慈善信託、ポール・G・アレン・ファミリー財団、ヴァン・アンデル研究所、米国肝臓病学会財団、エドワード・マリンクロット・ジュニア財団、癌研究研究所、デイモン・ラニヨン癌研究財団、およびソーク・パイオニア基金ポストドクター研究員賞の支援を受けて実施されました。

DOI: 10.1126/science.adj3020

出版情報

ジャーナル

科学

TITLE

栄養素駆動型ヒストンコードが疲弊したCD8+ T細胞の運命を決定する

作者

Shixin Ma、Michael S. Dahabieh、Thomas H. Mann、Steven Zhao、Bryan McDonald、Won-Suk Song、H.Kay Chung、Yagmur Farsakoglu、Lizmarie Garcia-Rivera、Filipe Araujo Hoffmann、Shihao Xu、Victor Y. Du、Dan Chen、Jesse Furgiuele、Michael LaPorta、Emily Jacobs、Lisa M. DeCamp、Brandon M. Oswald、Ryan D. Sheldon、Abigail E. Ellis、Longwei Liu、Peixiang He、Yingxiao Wang、Cholsoon Jang、Russell G. Jones、Susan M. Kaech

研究分野

詳細については

通信局
電話:(858)453-4100
press@salk.edu

ソーク生物学研究所:

生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。