導入：
ソーク研究所へようこそ 治療が始まる場所 ポッドキャストでは、科学者がホストのアリー アクマルとブリタニー フェアとともに画期的な発見について話します。
アリー・アクマル：
今日私は、ソーク大学の遺伝子発現研究室の所長であり、マーチ・オブ・ダイムズの分子生物学および発生生物学の教授であるロン・エヴァンス教授と一緒にここに来ています。 分子内分泌学者として、彼はホルモン、その通常の活動と病気における役割の両方を研究しています。 エヴァンス教授、ようこそ。 治療が始まる場所.
ロン・エヴァンス：
ここに来てくれてありがとう、アリー。 感謝します。
アリー・アクマル：
あなたは、核ホルモン受容体と呼ばれる分子の大きなファミリーを発見したことで知られています。 それは核爆弾のような核ではありません。 それが何を指すのか、また核ホルモン受容体とは何なのか教えていただけますか?
ロン・エヴァンス：
核内受容体は基本的に、ステロイド ホルモン、エストロゲン、アンドロゲン、コルチゾン、抗炎症分子などの一般的なホルモンの受容体です。 かゆみなどを抑えるためにそれを皮膚に塗る人もいます。 これらはすべてホルモンであり、細胞の核で作用するため、核ホルモン受容体と呼ばれます。
アリー・アクマル：
はい。
ロン・エヴァンス：
つまり、核爆弾のようなものではなく、むしろ、それらが作用する情報は核の中にあります。 したがって、私たちはそれらを核内受容体と呼びます。
ボイスオーバー：
エストロゲン、テストステロン、甲状腺ホルモンのチロキシンなどのホルモンは、人間の成長と代謝のほぼすべての側面を制御する遺伝子スイッチです。 細胞内では、ホルモンが核ホルモン受容体に結合すると、スイッチが切り替わり、遺伝子がオンになり始めます。 エヴァンス研究室が 1985 年に最初の核ホルモン受容体をどのように発見したかについては、もう少し後で聞くことになりますが、最初に、研究室の最近の発見のいくつかを見てみましょう。
アリー・アクマル：
核ホルモン受容体に関する非常に刺激的な進歩の XNUMX つは、PPAR-δ と呼ばれる遺伝子スイッチでした。 そしてあなたの発見は、このスイッチが、マラソンのトレーニングなど、通常は運動を必要とする遺伝子をオンにすることができるということでした。 そして、これについて読んでいると、通常は人間の側で一種の身体的行為が必要となるようなことを、遺伝子のスイッチによって達成できるという事実を理解するのが本当に困難でした。 なぜそれが可能なのか説明してもらえますか？
ロン・エヴァンス：
PPAR-δは、48 年に発見された 1995 個の核内受容体の 20 つです。他の核内受容体と同様に、核内に存在してシグナルを待っています。 そして、それが反応する信号は、実際には一般的な食事の脂肪です。 これらは通常、XNUMX日のカロリーのXNUMX％を占めます。 自分の食べるものが実際に体の機能をコントロールしているとはあまり考えられませんが、この場合は実際にコントロールされています。 さて、PPAR-δは代謝スイッチであり、食事性脂肪の存在下で活性化され、脂肪の燃焼プロセスを開始します。 私たちが発見したのは、化学物質、つまり脂肪ではないが受容体を活性化できる化合物を作った場合であり、基本的に私たちの研究室で薬物をスクリーニングしたところ、脂肪ではないが模倣する化学物質が見つかったということです。脂肪であり、PPAR-δに結合するとそれを活性化します。 そして、通常の運動と同じように、運動模倣物と呼ばれるこれらの化合物である PPAR-δ が活性化されると、実際の運動と同じ遺伝子ネットワークが活性化されます。 そして、筋肉は何が原因でスイッチが入っているのかわかりません。 オンになっているだけです。
ボイスオーバー：
ここでエヴァンスが言っていることを強調したいと思います。 私たちが運動すると、脂肪の燃焼を助ける遺伝子など、さまざまな遺伝子が活性化されます。 しかし、エバンスの研究室が作った化合物は、通常は運動によって活性化されるのと同じ遺伝子を、運動を必要とせずに活性化することができた。 それは本質的には錠剤を使った運動でした。
ロン・エヴァンス：
その結果、マウスに化合物を注射、あるいは餌に混ぜて毎日、または90日XNUMX回注射を与えると、別のケースでは、XNUMXヶ月の終わりに毎日マウスを運動させることになります。トレッドミルでマウスを訓練すると、ランニングパフォーマンスが約 XNUMX%、ほぼ XNUMX 倍向上します。 今、私たちは運動を一切させていないマウスを飼っていますが、毎日、XNUMX日XNUMX回、薬を与えました。 そして、それらのマウスは実際に、訓練を受けている他のマウスの XNUMX%、つまり XNUMX 倍の能力を発揮することができました。 したがって、それらは基本的にトレーニングと非常に似た動作をし、ほとんど同じです。パフォーマンスの向上という点では、トレーニングと薬物は同じ利益をもたらします。
アリー・アクマル：
さて、これに関する研究はマウスで行われました。 それは人間でも同じように機能するはずだという感覚ですか？
ロン・エヴァンス：
まず第一に、私たちはそれが人間でも同じように作用することを知っています。なぜなら、何百人、おそらくは何千人もの人間、そのほとんどがアスリートが常にそれを服用しているからです。 ロシア人がこれを行ったことが捕まり、特にロシアがオリンピックを主催していた時期には大スキャンダルとなった。
ニュースクリップ:
ロシアはドーピングスキャンダルに直面している。 この国は今週、国営陸上競技のドーピング疑惑で世界に衝撃を与えている。 世界のアンチドーピング…
ロン・エヴァンス：
しかし実際には、それは人々に効果をもたらします。 しかし、すでに XNUMX つの異なる形態の薬があり、新たな治験と人体投与が行われています。 そして、それらの試験は現在も進行中です。
アリー・アクマル：
それはいい。 それで臨床試験。
ロン・エヴァンス：
この薬と XNUMX つの異なる薬、XNUMX つは腎臓病、腎臓病の種類用、もう XNUMX つはデュシェンヌ型筋ジストロフィーの子供用です。
アリー・アクマル：
マウスを使った研究をしているときに、薬を投与したマウスの体重も減少したことに気づきましたか? それで、これは肥満に有益でしょうか？
ロン・エヴァンス：
そうですね、それは非常に的を射た質問で、PPAR-δを投与すると、筋肉を燃やすためのエネルギーを得る主な供給源は脂肪組織であるため、まさにそのことが起こります。 そして、筋肉と脂肪は互いに非常によく連携しています。 したがって、筋肉が脂肪を燃焼する信号を受け取ると、[脂肪]は脂肪を放出する信号を受け取ります。 そして、たとえ運動していなくても、薬を投与されたマウスは体重が減少したことがわかりました。
アリー・アクマル：
うわー。
ロン・エヴァンス：
それがもう一つの利点です。 また、これらのマウスに高脂肪食を与えている場合、または糖尿病の兆候がある場合には、血糖値も低下することもわかりました。
アリー・アクマル：
おお。 メリットがたくさんあるような気がします。
ロン・エヴァンス：
筋肉が燃焼したいのは糖と脂肪であるため、これらは利点です。 そのため、そのプログラムをアクティブにすると、主に脂肪を燃焼させようとしますが、もちろん砂糖も喜んで燃焼させます。 これら XNUMX つは、血中の自然なレベルを低く保ちたいものです。 高脂質になるのは望ましくありません。 高糖類や高エネルギー化合物を摂取することは望ましくありませんが、安全に保管する必要があります。 他の種類の分子と反応するため、血液中に長期間存在することは望ましくありません。
基本的に、慢性的に糖分が多く、糖分が他のタンパク質と相互作用することが、糖尿病が問題となる理由の XNUMX つです。
アリー・アクマル：
実際、あなたの研究室は、これらの方針に沿って、1 型糖尿病に対する新しい幹細胞ベースの治療法に関する非常に興味深い論文を発表したところです。
ロン・エヴァンス：
1 型糖尿病、つまり若年性糖尿病は、通常は子供に発生しますが、成人でも発生する可能性があります。 そして、これは自己免疫疾患であり、体の一部、免疫系が膵島と呼ばれる膵臓の細胞を攻撃します。 そして膵島はインスリンを産生する細胞です。 それらはベータ細胞と呼ばれます。 1 型糖尿病の場合、インスリンを生成する細胞であるベータ細胞が失われます。 したがって、血糖値をコントロールする方法はありません。 そして、成人の 2 型糖尿病（これは通常、肥満と関連しています）では、肥満のせいでその細胞が 24 時間年中無休で働き続けており、基本的には消えていくだけです。 過労になるだけで、どんどん効率が悪くなってしまいます。
アリー・アクマル：
そして今、あなたの研究室は、HILO と呼ばれる合成島を開発しました。 開発における課題は何でしたか?
ロン・エヴァンス：
幹細胞技術は、人々に新しい種類の治療法を生み出す方法であると長い間考えられてきました。 そして、代わりに健康な新しい細胞を作成できるという約束が守られています。 しかし、それを実際に実現するのは非常に困難でした。 私たちが行ったことは、幹細胞技術を使用して、基本的に FDA が承認したヒト細胞である一般的なヒト細胞に由来する細胞クラスターを作成したことです。 それは胚性幹細胞と呼ばれます。 しかし、どの細胞からでもそれを行うことができます。 私たちが基本的に行ったことは、一連のプロトコルまたはメソッドを使用して、その種の一般的なセルを取得し、それを変換する一連のステップを移動および進行させることです。
既存のプロトコールの問題の XNUMX つは、インスリンを生成するベータ細胞は生成されますが、それらの細胞は糖に反応せず、インスリンを放出しないことです。 彼らはただそこに幸せそうに座って、あなたに微笑んでこう言います。「私はベータ細胞です。」 インスリンがたっぷり入っていますが、やめることはありません。」 それで、それは役に立ちません。
アリー・アクマル：
はい。
ロン・エヴァンス：
そして、分子遺伝学的分析を通じて、私たちが発見したのは、働く細胞にはエネルギースイッチがあるということです。 家を建てたのに、家に入ってみると照明のスイッチがないようなものだと考えてください。 そのため、夜になると真っ暗になります。 希望通りの美しい家を手に入れたけど、実際にはそこには住めない、みたいな。 やるべきことをやっていないのです。 つまり、私たちが基本的に見つけたのは、分子光スイッチです。 これも核ホルモン受容体で、言いたくないのですが、1988 年に私たちが発見した受容体です。そして、通常の島が行うのと同じように、細胞内でインスリンを非常に早く放出することができ、今では血流中に放出されます。 。
アリー・アクマル：
はい。
ロン・エヴァンス：
そこで私たちは大きな進歩を遂げました。電源スイッチの発見が鍵でした。 それは本質的に、プロセス全体のターボチャージと呼ぶかもしれません。 そして、以前の他のセルはアイドル状態でした。 彼らはそこにいたが、どこにも行けなかった。 その秘密は、適切な核内受容体を持っていることでした。 これが私たちが行った進歩の最初の部分です。 1つ目は、子供たちがXNUMX型糖尿病の問題を抱えている理由は、子供たち自身の体が免疫系でベータ細胞を拒否しているためであるということでした。 免疫システムが攻撃を受けています。
アリー・アクマル：
はい。
ロン・エヴァンス：
つまり、新しいベータ細胞を入れると、それが機能していても、取り除かれてしまいます。 入れたものは基本的にその日に取り出されます。
アリー・アクマル：
これらのベータ細胞を人に移植する医療プロトコルがあり、人自身の免疫システムがベータ細胞を破壊するため、実際には機能できなくなります。
ロン・エヴァンス：
そのとおりです。 この種の救助の課題は、残りの人生で免疫抑制剤を服用しなければならないことです。
アリー・アクマル：
やばい。
ロン・エヴァンス：
というのは、異物細胞が入ってくると、体がすぐにそれを拒絶してしまうからです。 それでうまくいくこともありますが、そうなると免疫抑制が続いていなければなりません。
アリー・アクマル：
はい。
ロン・エヴァンス：
そこで私たちがやったのは、特にマウスにヒトの細胞を入れた場合、免疫システムが細胞を除去しようとしていることを理解することでした。 そして、その問題に対処するために私たちがやったことは、免疫保護シールドである分子シールドのようなものを作成したことです。 これを着ると、細胞が免疫系に見えなくなります。 これらの合成膵島は、ヒトのものでありながら、マウスに導入したその日から、ヒトインスリンを用いて糖尿病マウスの糖尿病を救い始めます。
アリー・アクマル：
うわー。
ロン・エヴァンス：
そして、来る日も来る日も、10日、20日、30日、40日、50日と素晴らしい血糖コントロールを続けますが、それは装置なしでマウスのヒト細胞によって完全に救われました。
アリー・アクマル：
うわー。
ロン・エヴァンス：
つまり、細胞が拒絶されないということは、細胞が拒絶されないようにするのは非常に困難であるということですが、これは私たちが 1 つの大きな問題を解決したことを意味しており、それがこの新しいテクノロジーの本当の理由だと私は言いたいと思います。 、XNUMX型糖尿病の潜在的な治療法を開発する試みにおける大きな前進です。 したがって、私たちはこれをすぐに人々に届けられるように準備したいと考えていますが、それは困難です。 スケールアップしてもらえますか？ 私たちはマウスの糖尿病を救っているわけではありません。 人間はマウスよりもはるかに大きいです。 それで、何千倍も生産でき、それらすべてを品質管理できるでしょうか?
ボイスオーバー：
すぐに戻ります。 このインタビューが気に入って、他のインタビューも聞きたい場合は、ぜひ購読してください。 たとえば、シーズン XNUMX のエピソード XNUMX で幹細胞の力について聞くのは楽しいかもしれません。 ソークの発見に関する最新情報を定期的に受け取りたい場合は、salk.edu/news で月刊ニュースレターに登録してください。
アリー・アクマル：
ここで気持ちを切り替えて、そもそも科学に興味を持ったきっかけをお聞きしたいと思います。
ロン・エヴァンス：
ああ、百年前に戻るんですね。 うん。 そのため、私は常に科学に興味を持っていました。 それで、それは驚くべきことではないかもしれません、そして、私が調べてみると、私の父は医師でしたが、家族の中で大学に行ったのは彼が初めてだったと言わざるを得ません。
アリー・アクマル：
わあ
ロン・エヴァンス：
そして、兄と私が大学に進学するまで、長い間唯一の人でした。
ボイスオーバー：
エヴァンスは、遺伝学の研究に革命をもたらした分子生物学の時代の始まりに、UCLA で学部と大学院の学位を取得しました。
ロン・エヴァンス：
私の興味は遺伝子制御にあり、ゲノム活動の論理がどのように制御されているかを理解しようとしていました。 私はウイルスを研究し、コロナウイルスのような RNA ウイルスの訓練を受けてウイルス学者になりました。 それから私はポスドクのために DNA ウイルスを研究しました。
アリー・アクマル：
ロックフェラー大学で博士課程の研修を終えた後、エヴァンスは助教授としてソークに来て、ウイルス遺伝子の研究から細胞遺伝子の研究に切り替えました。
ロン・エヴァンス：
私は細胞遺伝子が遺伝子発現の目標となる可能性があると考えました。 そして私は、遺伝子調節因子である XNUMX つの受容体に取り組むことにしました。XNUMX つはグルココルチコイド受容体と呼ばれ、もう XNUMX つは甲状腺ホルモン受容体と呼ばれます。 そして、一方はステロイド受容体、もう一方は修飾されたアミノ酸である甲状腺ホルモンの受容体です。 甲状腺ホルモンは基礎代謝量を制御し、体温を制御します。 心拍数を制御し、注意力を制御します。 グルココルチコイドは糖を制御します。これは名前のグルコースの部分です。 それが闘争・逃走反応の主な引き金です。 しかし、それらの仕組みは遺伝子を厳密に制御することです。 そして、ホルモンのこれら XNUMX つの遺伝子調節因子のいずれかを入手できればと考えました。これらの利点は、ホルモン、このステロイドによってホルモンのオンとオフを切り替えることができるためです。遺伝子がオンになったり、それを取り除いたりすることで、遺伝子がオフになります。
そこで私はこれらの受容体を単離することに目を向けました。 そのためのマニュアルはありませんでした。 私は入社前から RNA シークエンシングの方法を知っていましたが、それに取り組んでいる他の誰もこれらのツールを持っていませんでした。 そのおかげで、私には本質的な利点がありました。 また、自分がやりたいことを進めるために人々のネットワークを利用できたという二重のボーナスもありました。 そして比較的短期間で、グルココルチコイド受容体と呼ばれる最初のステロイド受容体を取得することができました。 詳細については説明しません。 しかし基本的に、それはホルモン分野における画期的な出来事でした。 最初のホルモン受容体があれば、基本的には XNUMX 年間ホルモンが存在することになりますが、誰もその標的を持っていませんでした。
ボイスオーバー：
エヴァンスが最初のホルモン受容体の単離について語るとき、彼が意味するのは、DNA 内でその受容体の遺伝子を同定することです。 そして、遺伝子の正確な DNA 配列が何であるかを知ることは、それがよく知られた配列であるため、非常に重要でした。 これは、他のホルモン受容体の遺伝子も同様であり、ゲノム内に存在する可能性があることを示唆しました。
ロン・エヴァンス：
それで私たちは、もっとたくさんあるはずだと言いました。 そして非常にすぐに、詳細は説明しませんが、ゲノム中にかなりの数の名前のない受容体が存在することを発見しました。 甲状腺は 1914 年に発見され、糖質コルチコイドは 1920 年に、レチノイドは 1915 年に発見されていました。これらの分子は知られており、基本的に古典的な内分泌ホルモンはすべて 50 ～ 60 年前に知られていました。 誰も目標を持っておらず、目標はすべて異なるものであると誰もが考えていました。 しかし実際には、それらはすべて互いのバリエーションにすぎません。 そしてそれが、私がスーパーファミリーと呼ぶ受容体につながりました。
アリー・アクマル：
毎日研究室に行くと、きっとワクワクするようなことがたくさん見つかります。 科学以外の趣味や活動はありますか?
ロン・エヴァンス：
私は素晴らしいテニス選手ではありませんが、テニスをするのが大好きです。 したがって、身体的に活動的であること。 しかし、私のもう一つの大きな趣味は花を植えることでした。
アリー・アクマル：
ああ、大丈夫。
ロン・エヴァンス：
私は植物を植えるのが好きで、毎日研究室から帰ってきて、鉢、植えるもの、土を用意して準備していました。 そして、私が入る前に、植栽エリアに出て植物を植えます。 私は土の感触を味わうのが大好きです。 そして今でもそれをやっています。 毎日植えるのではなく、たくさん植えましょう。
アリー・アクマル：
きっと素晴らしい庭園をお持ちでしょう。
ロン・エヴァンス：
まあ、私の妻もそれについては本当に熱心です。 それは共通の情熱です。 もう一つはギターを弾くことです。 ギターは私がXNUMX代の頃から慣れ親しんだ楽器です。 たくさんの種類を演奏しましたが、基本的にはすべてアコースティックです。 私はエレキギターをXNUMX本持っていますが、ほとんどはアコースティックギターとして学びました。 そして、主にジェームス・テイラーやボブ・ディラン、ポール・サイモンのような、その学習段階のようなものでした。 私は彼ら全員の個性、異なるサウンド、異なる感触が大好きです。 そうです、彼らはまたしても、際限なく興味深いのです。 そして、音楽を演奏しているときは、頭の中で他のことは考えられません。 完全にオフラインになるだけです。
アリー・アクマル：
本当に存在していなければなりません。
ロン・エヴァンス：
あなたはその場に居なければなりません。 そして、それは実際にプラグを抜く方法であり、確実なトリックです。 常に機能します。
アリー・アクマル：
素晴らしいですね。
ロン・エヴァンス：
そして、私は自分自身のためにプレイするのが好きですが、他の人のためにもう少し始めています。 以前はやりたくなかったのですが、数年前に心臓に問題を抱えていましたが、それには気づいていませんでした。 私はどんどん衰弱していき、どんどんめまいがしていきました。 そして私は失神していました。 旅行のキャンセルが多かったです。 たくさんの医者に診てもらいましたが、彼らはそれが何であるかを理解できませんでした。 しかし、私の右冠動脈は知らないうちに完全に止まっていたことが分かりました。 しかし、私はいつも運動し、いつもテニスをしているので、右側を救うためにやって来た側近の船がいたのです。 しかし、それはまだどんどん弱くなっていた。 そしてついに、開胸手術を受けなければならなくなりました。
アリー・アクマル：
うわー。
ロン・エヴァンス：
彼らはさらに XNUMX つの部品を取り外し、私の脳はオンラインに戻りました。 突然酸素がXNUMX倍になりました。
アリー・アクマル：
なんてことだ。
ロン・エヴァンス：
それでその後、面白いことに、私は人々のためにギターを弾くようになりました。 それは手術の過酷さから抜け出すための方法の一つでした。 心臓や心臓手術は他の臓器とは異なると思いますが、手術を受けた他の人にとっては不公平かもしれませんが、心臓については非常に多くのことがあります。 「ハートフル」「心が癒される」「心温まる」といった感じです。
アリー・アクマル：
とても比喩的です。
ロン・エヴァンス：
「心のしわを温める」、そして「問題の核心を温める」、これらすべてのことは他の器官にはありません。 肝臓や膵臓などはありません。 手術と回復はとても哲学的でした。 それを持つことの利点は、人生において自分自身についてより深く考えることができることだと私は感じています。 そして、その賜物は、私が物事にもっと感謝できるということです。 だから、悪いこともあれば、良くなる事も常にあるのですが、ギターが私をそのすべてに導いてくれました。
アリー・アクマル：
今日はかなり多くのことをカバーしました。 とても魅力的でした。 私が聞いていないことについて何か追加したいことはありますか?
ロン・エヴァンス：
私が考えたり楽しんだりすることは、これから出てくる次世代の若い科学者を勇気づけることです。 現在、科学は非常に強力なので、非常に多くのことが可能です。 しかし最終的には、自分のアイデアを持つこと、いつ何かを知り、それに取り組むべきか、何を追求したいのかということになります。 そして、それはフランシス・クリックが私に言ったことだけではありませんでした。なぜなら、私がソークにいたとき、フランシス・クリックもソークにいたからです。 私には素晴らしい指導者がたくさんいました。
アリー・アクマル：
うん。 フランシス・クリック、DNA構造の共同発見者の一人。
ロン・エヴァンス：
二重らせんの共同発見者の一人。 そして、彼は適切な質問をすることができることで知られていました。 そして、私にとっては、たくさんの質問ができるので、とても謙虚なレッスンです。 物事に興味を持つ方法は何百もありますが、フランシスは何が重要な質問なのかを突き詰めます。 良い質問やかなり良い質問はしたくないのですが、重要な質問は何ですか? 彼は物事を蒸留する方法を持っていて、あなたを、そして私を後押しする方法も持っていました。 私が彼にあることについて話すと、彼は「良いアイデアだ」と言ったり、「いや、ロン」と言ったりしました。 それは他の人にやらせるべきです。 良いアイデアですが、あなたには向きません。」
それで、彼は実際にとても役に立ちました。 私が教えてくれたメンターは皆、私をステップアップさせてくれました。 そして、これはこれからやってくる若い人たちにとって、やるべきことがたくさんあるということを学ぶ良い教訓になると思います。 今年は科学にとって素晴らしい年です。 したがって、結局のところ、何を尋ねるべきかを知ることになります。 それが鍵になります。
アリー・アクマル：
エヴァンス教授、私たちに知恵のある言葉を残してくれてありがとう。 素晴らしい会話でした、ありがとうございました。
ロン・エヴァンス：
アリー、私を迎えてくれて本当にありがとう。
エンディング：
次回は、さらに最先端のソーク科学についてご紹介します。 ソークでは、世界的に有名な科学者が協力して、がんからアルツハイマー病、老化から気候変動に至るまで、大きく大胆なアイデアを研究しています。 『Where Cures Begin』は、ソーク研究所のコミュニケーション局の制作です。 今日議論された研究について詳しく知りたい場合は、salk.edu/podcast にアクセスしてください。