Svelato Telo-seq: una svolta nella ricerca sui telomeri per l'invecchiamento e il cancro

Svelato Telo-seq: una svolta nella ricerca sui telomeri per l'invecchiamento e il cancro

Gli scienziati del Salk presentano un metodo per determinare la lunghezza e la sequenza dei telomeri sui singoli cromosomi, rivelando nuove intuizioni sulle loro dinamiche nella salute e nella malattia

LA JOLLA—All'interno di ciascuna delle nostre cellule, lunghi filamenti di DNA sono ripiegati in cromosomi e ricoperti da strutture protettive chiamate telomeri. Ma i telomeri si accorciano con l'età, fino a diventare così sottili che i nostri cromosomi rimangono esposti e le nostre cellule muoiono. Tuttavia, i dettagli di quando e come si verifica questo accorciamento e se alcuni cromosomi siano più colpiti di altri non sono ancora chiari.fino ad ora.

Gli scienziati del Salk Institute hanno sviluppato uno strumento rivoluzionario chiamato Telo-seq, progettato per rivoluzionare lo studio dei telomeri nell'invecchiamento e nelle malattie. Rispetto ai metodi esistenti, che faticano a sequenziare interi telomeri e possono solo misurarne la lunghezza media su tutti i cromosomi, la nuova tecnica consente ai ricercatori di determinare l'intera sequenza e la lunghezza precisa dei telomeri su ogni singolo cromosoma.

I ricercatori stanno già utilizzando Telo-seq per rivelare nuove dinamiche dei telomeri nella salute e nelle malattie umane con una risoluzione senza precedenti. I risultati, pubblicati in Nature Communications il 18 giugno 2024, darà il via a una serie di nuovi studi e terapie mirate ai telomeri per curare le malattie legate all'età.

"I metodi precedenti per misurare la lunghezza dei telomeri erano a bassa risoluzione e piuttosto imprecisi", afferma l'autore principale dello studio. Jan Karlseder, professore, direttore scientifico e titolare della cattedra Donald e Darlene Shiley per la ricerca sull'invecchiamento al Salk. "Potevamo formulare ipotesi su come i singoli telomeri potessero svolgere un ruolo nell'invecchiamento e nel cancro, ma era semplicemente impossibile testare queste ipotesi. Adesso possiamo. "

Karlseder e colleghi hanno collaborato a stretto contatto con gli esperti di Oxford Nanopore Technologies per combinare aspetti della loro tecnica di sequenziamento a lettura lunga con nuovi approcci biochimici e bioinformatici. Il metodo risultante inizia alla fine di ciascun telomero e sequenzia fino alla regione subtelomerica. Ciò consente agli scienziati di identificare il cromosoma che stanno osservando e di esaminarne in dettaglio la struttura e la composizione telomerica.

Utilizzando questa tecnica, i ricercatori hanno descritto numerose caratteristiche della biologia dei telomeri che non erano state precedentemente accessibili agli scienziati. Finora, hanno osservato che all'interno di singoli campioni umani, ogni braccio cromosomico può avere lunghezze telomeriche diverse e questi telomeri possono variare significativamente nei loro tassi di accorciamento. Queste dinamiche variano nei diversi tessuti e tipi cellulari all'interno della stessa persona, probabilmente per molte ragioni, tra cui l'entità di stress e infiammazione che colpisce diverse parti del corpo. Nel complesso, ciò suggerisce che ci sono potenziali fattori specifici del braccio cromosomico che influenzano le dinamiche dei telomeri nell'invecchiamento e nelle malattie.

"L'invecchiamento è un processo incredibilmente eterogeneo che colpisce ognuno in modo diverso", afferma Karlseder. "Siamo molto interessati a scoprire se le differenze nell'invecchiamento siano correlate a diversi tassi di accorciamento dei telomeri tra le persone o tra i cromosomi, e come potremmo rallentare questo processo per promuovere un invecchiamento sano".

Telo-seq può anche migliorare la nostra comprensione delle malattie causate dai telomeri. Molte telomeropatie coinvolgono cellule staminali che perdono la lunghezza dei telomeri e la capacità di dividersi in nuove cellule funzionali. Questo può portare alla caduta dei capelli, a disturbi del sistema immunitario o ad alcuni tumori. Telo-seq consentirà agli scienziati di indagare se queste malattie siano ereditarie all'interno delle famiglie o associate a singoli cromosomi, al fine di sviluppare interventi più mirati.

Mentre l'accorciamento dei telomeri può avere effetti devastanti sulla durata di vita di una cellula, lo scenario opposto può essere altrettanto dannoso. Quando i meccanismi di riparazione dei telomeri sono iperattivati, le cellule possono entrare in uno stato "immortale" e dividersi indefinitamente, portando al cancro.

Per riparare un telomero danneggiato, le cellule possono utilizzare l'enzima telomerasi o un altro meccanismo noto come allungamento alternativo dei telomeri (ALT). La lunghezza e la composizione dei telomeri variano a seconda del meccanismo di mantenimento utilizzato, ma finora non esisteva un modo efficiente per scienziati e medici per misurarle.

"Con Telo-seq, possiamo determinare rapidamente se un tumore è telomerasi-positivo o ALT-positivo", afferma il primo autore Tobias Schmidt, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Karlseder. "Questo è fondamentale perché i tumori ALT-positivi sono spesso più aggressivi e richiedono approcci terapeutici diversi rispetto ai tumori telomerasi-positivi. In questo senso, Telo-seq potrebbe essere utilizzato come strumento diagnostico rapido e affidabile per identificare i tipi di tumore e indirizzare piani di trattamento più personalizzati".

Oltre alle sue numerose applicazioni cliniche immediate, Karlseder e Schmidt affermano che l'impatto maggiore di Telo-seq sarà quello di dare il via a una nuova era nella ricerca sui telomeri.

"Telo-seq ci permetterà di rispondere a domande su sviluppo, invecchiamento, cellule staminali e cancro che semplicemente non potevamo affrontare con gli strumenti precedenti", afferma Karsleder. "Non sappiamo nemmeno cosa ci siamo persi, e penso che le cose che stiamo iniziando a scoprire ora siano solo la punta dell'iceberg. È un momento molto entusiasmante per la scienza dei telomeri".

Altri autori includono Candy Haggblom, Jeffrey R. Jones e Fred H. Gage di Salk, Kelly A. Frazer dell'UC San Diego e Carly Tyer, Preeyesh Rughan, Xiaoguang Dai, Sissel Juul e Scott Hickey di Oxford Nanopore Technologies, Inc.

Questo lavoro è stato supportato dal National Institute of Aging (P30AG068635, AG0773424), dal National Cancer Institute (CA227934, CA234047, P30CA014195), dal National Institute for General Medicine (GM142173), dall'Helmsley Charitable Trust, dallo Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center presso l'UC San Diego (AG062429), dall'European Molecular Biology Organization (ALTF 668-2019), dalla JBP Foundation (#2021-2961), dal Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research presso il Salk Institute e da un premio AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment assegnato congiuntamente dall'American Heart Association e dal Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000).

DOI: 10.1038/s41467-024-48917-7