Presentazione di Telo-seq: una svolta nella ricerca sui telomeri sull'invecchiamento e sul cancro

Presentazione di Telo-seq: una svolta nella ricerca sui telomeri sull'invecchiamento e sul cancro

Gli scienziati del Salk presentano un metodo per determinare la lunghezza e la sequenza dei telomeri sui singoli cromosomi, rivelando nuove intuizioni sulle loro dinamiche nella salute e nella malattia

LA JOLLA—All'interno di ciascuna delle nostre cellule, lunghi filamenti di DNA sono ripiegati in cromosomi e ricoperti da strutture protettive chiamate telomeri. Ma i telomeri si accorciano man mano che invecchiamo, fino a ridursi a tal punto che i nostri cromosomi vengono esposti e le nostre cellule muoiono. Tuttavia, i dettagli su quando e come si verifica questo accorciamento e se alcuni cromosomi sono più colpiti di altri non sono chiari.fino ad ora.

Gli scienziati del Salk Institute hanno sviluppato uno strumento innovativo chiamato Telo-seq, progettato per rivoluzionare lo studio dei telomeri nell’invecchiamento e nelle malattie. Rispetto ai metodi esistenti, che faticano a sequenziare interi telomeri e possono misurare solo la loro lunghezza media su tutti i cromosomi, la nuova tecnica consente ai ricercatori di determinare l'intera sequenza e la lunghezza precisa dei telomeri su ogni singolo cromosoma.

I ricercatori stanno già utilizzando Telo-seq per rivelare nuove dinamiche dei telomeri nella salute e nelle malattie umane con una risoluzione senza precedenti. I risultati, pubblicati in Nature Communications il 18 giugno 2024, ispirerà una raffica di nuovi studi e terapie mirate ai telomeri per trattare le malattie legate all’età.

"I metodi precedenti per misurare la lunghezza dei telomeri erano a bassa risoluzione e piuttosto imprecisi", afferma l'autore senior dello studio Jan Karlseder, professore, direttore scientifico e Donald e Darlene Shiley presidente della ricerca sull'invecchiamento a Salk. “Potremmo ipotizzare il ruolo dei singoli telomeri nell’invecchiamento e nel cancro, ma era semplicemente impossibile verificare tali ipotesi. Adesso possiamo. "

Karlseder e colleghi hanno collaborato a stretto contatto con gli esperti della Oxford Nanopore Technologies per combinare aspetti della loro tecnica di sequenziamento a lettura lunga con nuovi approcci biochimici e bioinformatici. Il metodo risultante inizia alla fine di ciascun telomero e si sequenzia bene nella regione subtelomerica. Ciò consente agli scienziati di identificare quale cromosoma stanno osservando ed esaminare in dettaglio la struttura e la composizione dei telomeri.

Usando questa tecnica, i ricercatori hanno descritto numerose caratteristiche della biologia dei telomeri che prima non erano accessibili agli scienziati. Finora hanno osservato che all'interno di singoli campioni umani, ciascun braccio cromosomico può avere lunghezze telomeriche diverse e questi telomeri possono variare in modo significativo nel loro tasso di accorciamento. Queste dinamiche variano nei diversi tessuti e tipi di cellule all’interno della stessa persona, probabilmente per molte ragioni, tra cui la quantità di stress e infiammazione che colpiscono le diverse parti del corpo. Nel complesso, ciò suggerisce che esistono potenziali fattori specifici del braccio cromosomico che influenzano la dinamica dei telomeri nell'invecchiamento e nelle malattie.

"L'invecchiamento è un processo incredibilmente eterogeneo che colpisce ognuno in modo diverso", afferma Karlseder. "Siamo molto interessati a sapere se le differenze nell'invecchiamento sono legate a diversi tassi di accorciamento dei telomeri tra le persone o tra i cromosomi e come potremmo essere in grado di rallentarlo per promuovere un invecchiamento sano".

Telo-seq può anche migliorare la nostra comprensione delle malattie guidate dai telomeri. Molte telomeropatie coinvolgono cellule staminali che esauriscono la lunghezza dei telomeri e perdono la capacità di dividersi in nuove cellule funzionali. Ciò può portare alla caduta dei capelli, a disturbi immunitari o ad alcuni tumori. Telo-seq consentirà agli scienziati di indagare se queste malattie sono ereditate all'interno delle famiglie o associate a singoli cromosomi, al fine di sviluppare interventi più mirati.

Mentre l’accorciamento dei telomeri può avere effetti devastanti sulla durata della vita di una cellula, lo scenario opposto può essere altrettanto dannoso. Quando i meccanismi di riparazione dei telomeri sono iperattivati, le cellule possono entrare in uno stato “immortale” e dividersi indefinitamente, provocando il cancro.

Per riparare un telomero danneggiato, le cellule possono utilizzare l’enzima telomerasi o un altro meccanismo noto come allungamento alternativo dei telomeri (ALT). La lunghezza e la composizione dei telomeri varieranno a seconda del meccanismo di mantenimento utilizzato ma, fino ad ora, non esisteva un modo efficiente per scienziati o medici per misurarlo.

"Con Telo-seq, possiamo determinare rapidamente se un cancro è telomerasi-positivo o ALT-positivo", afferma il primo autore Tobias Schmidt, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Karlseder. "Ciò è fondamentale perché i tumori ALT-positivi sono spesso più aggressivi e richiedono approcci terapeutici diversi rispetto ai tumori telomerasi-positivi. In questo senso, Telo-seq potrebbe essere utilizzato come strumento diagnostico rapido e affidabile per identificare i tipi di cancro e guidare un trattamento più personalizzato piani."

Al di là delle sue numerose applicazioni cliniche immediate, Karlseder e Schmidt affermano che il maggiore impatto di Telo-seq sarà quello di avviare una nuova era della ricerca sui telomeri.

"Telo-seq ci consentirà di rispondere a domande su sviluppo, invecchiamento, cellule staminali e cancro che semplicemente non potevamo affrontare con gli strumenti precedenti", afferma Karsleder. “Non sappiamo nemmeno cosa ci siamo persi e penso che le cose che stiamo iniziando a imparare ora siano in realtà solo la punta dell'iceberg. È un momento molto emozionante per la scienza dei telomeri”.

Altri autori includono Candy Haggblom, Jeffrey R. Jones e Fred H. Gage di Salk, Kelly A. Frazer di UC San Diego e Carly Tyer, Preeyesh Rughan, Xiaoguang Dai, Sissel Juul e Scott Hickey di Oxford Nanopore Technologies, Inc. .

Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institute of Aging (P30AG068635, AG0773424), dal National Cancer Institute (CA227934, CA234047, P30CA014195), dal National Institute for General Medicine (GM142173), dall'Helmsley Charitable Trust, dallo Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center presso l'UC San Diego (AG062429), l'Organizzazione europea di biologia molecolare (ALTF 668-2019), la Fondazione JBP (#2021-2961), il Centro Paul F. Glenn per la ricerca sulla biologia dell'invecchiamento presso il Salk Institute e un AHA- Premio Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment assegnato congiuntamente dall'American Heart Association e dal Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000).

DOI: 10.1038/s41467-024-48917-7