La prima tabella di marcia per l'invecchiamento ovarico

Gennaio 30, 2020

La prima tabella di marcia per l'invecchiamento ovarico

Gli scienziati scoprono come invecchiano le ovaie dei primati non umani, con implicazioni per la fertilità umana

Gennaio 30, 2020

LA JOLLA—A causa della moderna tendenza a posticipare il parto fino a età avanzata, un numero crescente di donne sta riscontrando problemi di infertilità. L'infertilità deriva probabilmente dal declino correlato all'età delle ovaie, ma i meccanismi molecolari che portano a questo declino non sono stati chiari. Ora, scienziati statunitensi e cinesi hanno scoperto, con dettagli senza precedenti, come invecchiano le ovaie nei primati non umani. I risultati, pubblicati in Cella il 30 gennaio 2020, rivelano diversi geni che potrebbero essere utilizzati come biomarcatori e indicano bersagli terapeutici per la diagnosi e il trattamento dell'infertilità femminile e delle malattie ovariche associate all'età, come il cancro ovarico, negli esseri umani.

"Questa è la prima analisi approfondita dell'invecchiamento ovarico con una risoluzione di una singola cellula in un modello di primate non umano", afferma Juan Carlos Izpisua Belmonte, uno degli autori corrispondenti, professore nel laboratorio di espressione genica di Salk e titolare della cattedra Roger Guillemin. “Abbiamo scoperto che lo stress ossidativo, lo stress cellulare che danneggia le cellule, è un attore chiave nell'invecchiamento ovarico. Questa scoperta fornisce preziose informazioni sui meccanismi attraverso i quali le ovaie invecchiano e alla fine diventano sterili».

L'ovaio è un organo riproduttivo complesso in cui una cellula ovarica, chiamata ovocita, subisce la meiosi per diventare un uovo. La ricerca attuale suggerisce che le donne nascono con un determinato numero di ovociti che iniziano a diventare meno funzionali una volta che le donne compiono 35 anni, portando alla sterilità. Una migliore comprensione dell'ambiente ovarico e dei meccanismi di un invecchiamento sano potrebbe ispirare nuove terapie per le donne con problemi di fertilità.

"Il nostro obiettivo era analizzare ogni tipo di cellula ovarica insieme ai modelli nell'espressione genica per capire meglio esattamente come invecchiano le ovaie", afferma Jing Qu, co-autore corrispondente, professore all'Accademia cinese delle scienze ed ex ricercatore associato di Salk. "Questo approccio sistematico fornisce una migliore comprensione dei meccanismi dell'invecchiamento ovarico sano".

Gli scienziati hanno confrontato 2,601 cellule ovariche di primati non umani giovani e vecchi e hanno identificato modelli di attività genica per ogni tipo di cellula ovarica di primate, comprese le cellule ooctye e granulosa, che circondano gli ovociti mentre si sviluppano. Analogamente a precedenti studi sui roditori, gli scienziati hanno osservato cambiamenti nella funzione genica correlata allo stress cellulare e alla divisione cellulare nei primati non umani. Con l'invecchiamento degli ovociti e delle cellule della granulosa, alcuni dei geni che combattono lo stress cellulare sono diventati meno attivi, il che ha portato a danni e compromissione della funzione.

Gli scienziati hanno quindi confrontato i dati dei primati con le cellule della granulosa di donne sane di età compresa tra 21 e 46 anni. Hanno osservato danni associati all'età dovuti allo stress cellulare e alla morte cellulare nelle cellule delle donne. Due geni antiossidanti chiave (IDH1 e NDUFB10) ha mostrato una funzione ridotta, come si è visto nelle cellule dei primati non umani. Per comprendere meglio la connessione tra invecchiamento ovarico e geni antiossidanti, gli scienziati hanno testato cosa è successo alle cellule umane quando i geni antiossidanti sono stati resi non funzionali. Hanno scoperto che senza IDH1 or NDUFB10, le cellule apparivano vecchie e simili alle vecchie cellule di primati non umani.

I risultati suggeriscono che IDH1 e NDUFB10 svolgono un ruolo fondamentale nella protezione delle cellule ovariche dei primati umani e non umani dallo stress cellulare durante l'invecchiamento. Questi geni rappresentano promettenti biomarcatori o bersagli terapeutici per la diagnosi e il trattamento del declino delle ovaie correlato all'età.

"Questo studio fornisce una comprensione completa dei meccanismi specifici dell'invecchiamento ovarico dei primati alla risoluzione di una singola cellula", afferma Guang-Hui Liu, co-autore corrispondente, professore presso l'Accademia cinese delle scienze ed ex associato di ricerca Salk. "Si spera che i nostri risultati porteranno allo sviluppo di nuovi strumenti per aiutare nel ringiovanimento delle cellule ovariche invecchiate".

"La nostra ricerca sta consentendo l'identificazione di nuovi biomarcatori per la diagnosi e il trattamento dell'infertilità femminile e dei disturbi ovarici umani associati all'invecchiamento", afferma Concepcion Rodriguez Esteban, autrice dell'articolo e ricercatrice senior presso il laboratorio di Izpisua Belmonte. "Questi geni potrebbero essere presi di mira per lo sviluppo di terapie per aiutare a preservare la fertilità".

I primi autori dello studio includevano Si Wang dell'Accademia cinese delle scienze, Yuxuan Zheng dell'Università di Pechino, Jingyi Li dell'Accademia cinese delle scienze, Yang Yu del Terzo ospedale dell'Università di Pechino e Weiqi Zhang dell'Università dell'Accademia cinese delle scienze. Altri autori includevano Moshi Song, Zunpeng Liu, Huifang Hu, Ying Jing e Qi Zhou dell'Accademia cinese delle scienze; Zheying Min, Lifang Ma e Jie Qiao del Terzo Ospedale dell'Università di Pechino; Xiaojuan He e Piu Chan della Xuanwu Hospital Capital Medical University; Liang Sun del Centro Nazionale di Gerontologia; e Fuchou Tang dell'Università di Pechino, che era anche un autore corrispondente.

Questo lavoro è stato supportato dal programma nazionale chiave di ricerca e sviluppo della Cina (2018YFC2000100), dal programma strategico di ricerca prioritaria dell'Accademia cinese delle scienze (XDA16010100), dal programma nazionale chiave di ricerca e sviluppo della Cina (2017YFA0102802, 2017YFA0103304, 2018YFC1003101, 2015CB964800 , 2016YFC1000601, 2018YFA0107203, 2018YFC2000400), la National Natural Science Foundation of China (81921006, 81625009, 91749202, 91749123, 31671429, 81671377, 81771515 31601158, 81701388, 81601233, 31601109, 81822018, 81870228, 81801399, 31801010, 81801370, 81861168034, 31900523, 81901432, 81901433, 31900524, 81922027, 81571400, 81771580, 81971381, 81730038, 81571385, 91849132, 190019), Beijing Natural Science Foundation (Z2018) ), Commissione municipale di Pechino per la salute e la pianificazione familiare (PXM026283_000002_221), Programma di ricerca chiave della Academy of Sciences (KFZD-SW-3500), Advanced Innovation Center for Human Brain Protection (1192012-2017), Young Elite Scientists Sponsorship Program by CAST (001QNRC180305) e State Key Laboratory of Membrane Biology, Strategic Collaborative Research Program of the Ferring Institute of Reproductive Medicine, Ferring Pharmaceuticals e Chinese Academy of Sciences (Grant No. FIRMCXNUMX). JCIB è stato sostenuto dalla Moxie Foundation e dalla Glenn Foundation.

DOI: 10.1016 / j.cell.2020.01.009