La prima tabella di marcia per l'invecchiamento ovarico

Gennaio 30, 2020

La prima tabella di marcia per l'invecchiamento ovarico

Gli scienziati scoprono come invecchiano le ovaie dei primati non umani, con implicazioni per la fertilità umana

Gennaio 30, 2020

LA JOLLA—A causa della tendenza moderna a rimandare il parto a un'età più avanzata, un numero crescente di donne soffre di problemi di infertilità. L'infertilità deriva probabilmente dal declino delle ovaie legato all'età, ma i meccanismi molecolari che portano a questo declino non sono stati chiariti. Ora, scienziati statunitensi e cinesi hanno scoperto, con un dettaglio senza precedenti, come le ovaie invecchiano nei primati non umani. I risultati, pubblicati su Cella il 30 gennaio 2020, rivelano diversi geni che potrebbero essere utilizzati come biomarcatori e indicare bersagli terapeutici per la diagnosi e il trattamento dell'infertilità femminile e delle malattie ovariche legate all'età, come il cancro ovarico, negli esseri umani.

"Questa è la prima analisi approfondita dell'invecchiamento ovarico a una risoluzione a livello di singola cellula in un modello di primati non umani", afferma Juan Carlos Izpisua Belmonte, uno degli autori corrispondenti, professore presso il Laboratorio di Espressione Genetica del Salk e titolare della Cattedra Roger Guillemin. "Abbiamo scoperto che lo stress ossidativo, lo stress cellulare che danneggia le cellule, è un fattore chiave nell'invecchiamento ovarico. Questa scoperta fornisce preziose informazioni sui meccanismi attraverso i quali le ovaie invecchiano e alla fine diventano sterili".

L'ovaio è un organo riproduttivo complesso in cui una cellula ovarica, chiamata ovocita, subisce la meiosi per trasformarsi in un ovulo. Le ricerche attuali suggeriscono che le donne nascono con un numero fisso di ovociti che iniziano a perdere funzionalità una volta compiuti i 35 anni, portando all'infertilità. Una migliore comprensione dell'ambiente ovarico e dei meccanismi dell'invecchiamento sano potrebbe fornire informazioni su nuove terapie per le donne con problemi di fertilità.

"Il nostro obiettivo era analizzare ogni tipo di cellula ovarica insieme ai modelli di espressione genica per comprendere meglio come invecchiano le ovaie", afferma Jing Qu, coautore corrispondente, professore presso l'Accademia Cinese delle Scienze ed ex ricercatore associato al Salk. "Questo approccio sistematico fornisce una migliore comprensione dei meccanismi dell'invecchiamento ovarico sano".

Gli scienziati hanno confrontato 2,601 cellule ovariche di primati non umani giovani e anziani e hanno identificato modelli di attività genica per ogni tipo di cellula ovarica di primate, inclusi gli ovociti e le cellule della granulosa, che circondano gli ovociti durante il loro sviluppo. Analogamente a precedenti studi sui roditori, gli scienziati hanno osservato cambiamenti nella funzione genica correlati allo stress cellulare e alla divisione cellulare nei primati non umani. Con l'invecchiamento degli ovociti e delle cellule della granulosa, alcuni dei geni che combattono lo stress cellulare sono diventati meno attivi, con conseguente danno e compromissione della funzionalità.

Gli scienziati hanno poi confrontato i dati dei primati con le cellule della granulosa di donne sane di età compresa tra 21 e 46 anni. Hanno osservato danni associati all'età dovuti a stress cellulare e morte cellulare nelle cellule delle donne. Due geni antiossidanti chiave (IDH1 NDUFB10) hanno mostrato una funzionalità ridotta, come osservato nelle cellule di primati non umani. Per comprendere meglio la connessione tra l'invecchiamento ovarico e i geni antiossidanti, gli scienziati hanno testato cosa accadeva alle cellule umane quando i geni antiossidanti venivano resi non funzionali. Hanno scoperto che senza IDH1 or NDUFB10, le cellule apparivano vecchie e simili alle vecchie cellule dei primati non umani.

I risultati suggeriscono che IDH1 NDUFB10 Svolgono un ruolo fondamentale nella protezione delle cellule ovariche di primati umani e non umani dallo stress cellulare durante l'invecchiamento. Questi geni rappresentano promettenti biomarcatori o bersagli terapeutici per la diagnosi e il trattamento del declino ovarico correlato all'età.

"Questo studio fornisce una comprensione completa dei meccanismi specifici dell'invecchiamento ovarico dei primati a livello di singola cellula", afferma Guang-Hui Liu, coautore corrispondente, professore presso l'Accademia Cinese delle Scienze ed ex ricercatore associato al Salk. "Ci auguriamo che i nostri risultati portino allo sviluppo di nuovi strumenti per favorire il ringiovanimento delle cellule ovariche invecchiate".

"La nostra ricerca sta consentendo l'identificazione di nuovi biomarcatori per la diagnosi e il trattamento dell'infertilità femminile e dei disturbi ovarici umani associati all'invecchiamento", afferma Concepcion Rodríguez Esteban, autrice dello studio e ricercatrice senior presso il laboratorio di Izpisua Belmonte. "Questi geni potrebbero essere utilizzati per lo sviluppo di terapie volte a favorire la preservazione della fertilità".

Tra i primi autori dello studio figurano Si Wang dell'Accademia Cinese delle Scienze, Yuxuan Zheng dell'Università di Pechino, Jingyi Li dell'Accademia Cinese delle Scienze, Yang Yu del Terzo Ospedale dell'Università di Pechino e Weiqi Zhang dell'Università dell'Accademia Cinese delle Scienze. Tra gli altri autori figurano Moshi Song, Zunpeng Liu, Huifang Hu, Ying Jing e Qi Zhou dell'Accademia Cinese delle Scienze; Zheying Min, Lifang Ma e Jie Qiao del Terzo Ospedale dell'Università di Pechino; Xiaojuan He e Piu Chan dello Xuanwu Hospital della Capital Medical University; Liang Sun del Centro Nazionale di Gerontologia; e Fuchou Tang dell'Università di Pechino, che è stato anche autore corrispondente.

Questo lavoro è stato supportato dal Programma nazionale di ricerca e sviluppo chiave della Cina (2018YFC2000100), dal Programma di ricerca prioritaria strategica dell'Accademia cinese delle scienze (XDA16010100), dal Programma nazionale di ricerca e sviluppo chiave della Cina (2017YFA0102802, 2017YFA0103304, 2018YFC1003101, 2015CB964800, 2016YFC1000601, 2018YFA0107203, 2018YFC2000400), dalla Fondazione nazionale per le scienze naturali della Cina (81921006, 81625009, 91749202, 91749123, 31671429, 81671377, 81771515, 31601158, 81701388, 81601233, 31601109, 81822018, 81870228, 81801399, 31801010, 81801370, 81861168034, 31900523, 81901432, 81901433, 31900524, 81922027, 81571400, 81771580, 81971381, 81730038, 81571385, 91849132), Fondazione per le scienze naturali di Pechino (Z190019), Commissione municipale di Pechino per la salute e la pianificazione familiare (PXM2018_026283_000002), il Programma di Ricerca Chiave dell'Accademia Cinese delle Scienze (KFZD-SW-221), il Centro di Innovazione Avanzata per la Protezione del Cervello Umano (3500-1192012), il Programma di Sponsorizzazione per Giovani Scienziati d'Elite di CAST (2017QNRC001) e il Laboratorio Statale Chiave di Biologia delle Membrane, il Programma di Ricerca Collaborativa Strategica del Ferring Institute of Reproductive Medicine, Ferring Pharmaceuticals e l'Accademia Cinese delle Scienze (Grant No. FIRMC180305). JCIB è stato supportato dalla Moxie Foundation e dalla Glenn Foundation.

DOI: 10.1016 / j.cell.2020.01.009