L'integrazione con l'amminoacido serina allevia la neuropatia nei topi diabetici

L'integrazione con l'amminoacido serina allevia la neuropatia nei topi diabetici

Gli scienziati del Salk scoprono che il metabolismo alterato della serina nel diabete porta alla neuropatia periferica, una scoperta che potrebbe fornire un nuovo modo di identificare le persone ad alto rischio e una potenziale opzione di trattamento

LA JOLLA—Circa la metà delle persone con diabete di tipo 1 o di tipo 2 soffre di neuropatia periferica, ovvero debolezza, intorpidimento e dolore, principalmente a mani e piedi. La condizione si verifica quando alti livelli di zucchero nel sangue danneggiano i nervi periferici. Ora, lavorando sui topi, i ricercatori del Salk Institute hanno identificato un altro fattore che contribuisce alla neuropatia periferica associata al diabete: un metabolismo alterato degli amminoacidi.

Il team ha scoperto che i topi diabetici con bassi livelli di due aminoacidi correlati, serina e glicina, presentano un rischio maggiore di neuropatia periferica. Inoltre, i ricercatori sono stati in grado di alleviare i sintomi della neuropatia nei topi diabetici integrando la loro dieta con serina.

Lo studio, pubblicato il 25 gennaio 2023 in Nature, si aggiunge alle crescenti prove che alcuni aminoacidi "non essenziali", spesso sottovalutati, svolgono ruoli importanti nel sistema nervoso. I risultati potrebbero fornire un nuovo modo per identificare le persone ad alto rischio di neuropatia periferica, nonché una potenziale opzione terapeutica.

"Siamo rimasti sorpresi dal fatto che aumentare o diminuire la dose di un amminoacido non essenziale abbia avuto un effetto così profondo sul metabolismo e sulle complicazioni diabetiche", afferma l'autore senior Christian Metallo, professore presso il Laboratorio di Biologia Molecolare e Cellulare del Salk. "Questo dimostra che ciò che consideriamo un dogma può cambiare in circostanze diverse, come ad esempio in presenza di malattie". Metallo ha guidato lo studio con il primo autore Michal Handzlik, ricercatore post-dottorato nel suo laboratorio.

Gli amminoacidi sono i mattoni che compongono le proteine e le molecole di grasso specializzate chiamate sfingolipidi, abbondanti nel sistema nervoso. Bassi livelli dell'amminoacido serina costringono l'organismo a incorporare un amminoacido diverso negli sfingolipidi, modificandone la struttura. Questi sfingolipidi atipici si accumulano, il che può contribuire al danno ai nervi periferici. Mentre il team ha osservato questo accumulo nei topi diabetici, lo stesso cambio di amminoacidi e le stesse alterazioni degli sfingolipidi si verificano in una rara malattia genetica umana caratterizzata da neuropatia sensoriale periferica, indicando che il fenomeno è costante in molte specie.

Per determinare se la carenza cronica di serina a lungo termine determini la neuropatia periferica, il team di Metallo ha alimentato i topi con diete di controllo o prive di serina, in combinazione con diete a basso o alto contenuto di grassi, per un massimo di 12 mesi. I ricercatori sono rimasti sorpresi nello scoprire che bassi livelli di serina, in combinazione con una dieta ricca di grassi, acceleravano l'insorgenza della neuropatia periferica nei topi. Al contrario, l'integrazione di serina nei topi diabetici ha rallentato la progressione della neuropatia periferica, con risultati migliori per i topi.

I ricercatori hanno anche testato il composto miriocina, che inibisce l'enzima che sostituisce la serina con un altro amminoacido durante l'assemblaggio degli sfingolipidi. Il trattamento con miriocina ha ridotto i sintomi della neuropatia periferica nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi e priva di serina. Questi risultati sottolineano l'importanza del metabolismo degli amminoacidi e della produzione di sfingolipidi nel mantenimento di un sistema nervoso periferico sano.

La carenza di serina è stata anche associata a vari disturbi neurodegenerativi. Ad esempio, Metallo e collaboratori hanno precedentemente scoperto un legame tra l'alterazione del metabolismo della serina e degli sfingolipidi in pazienti con teleangectasia maculare di tipo 2, una condizione che causa la perdita della vista. Nei topi, la riduzione della serina ha portato a un aumento dei livelli di sfingolipidi retinici atipici e a una riduzione della vista. La serina è attualmente in fase di sperimentazione clinica per valutarne la sicurezza e l'efficacia nel trattamento della teleangectasia maculare e del morbo di Alzheimer.

La neuropatia periferica viene in genere gestita con cambiamenti nella dieta per ridurre i livelli di zucchero nel sangue, nonché con antidolorifici, fisioterapia e ausili per la mobilità, come bastoni e sedie a rotelle. Gli alimenti naturalmente ricchi di serina includono soia, frutta secca, uova, ceci, lenticchie, carne e pesce, e gli integratori di serina sono economici e disponibili senza ricetta.

Tuttavia, i ricercatori affermano che è prematuro consigliare alle persone affette da diabete di assumere integratori di serina per prevenire la neuropatia.

"Probabilmente ne servirebbe una grande quantità per fare la differenza, e non tutti hanno bisogno di un'integrazione extra di serina", afferma Metallo. "Abbiamo bisogno di più tempo per comprendere la fisiologia della serina negli esseri umani ed esplorare i potenziali svantaggi dell'integrazione".

A tal fine, Metallo e Handzlik stanno ora sviluppando un test di tolleranza alla serina, simile al test di tolleranza al glucosio utilizzato per diagnosticare il diabete.

"Vogliamo identificare i soggetti a più alto rischio di neuropatia periferica, in modo da poter curare solo coloro che potrebbero trarne i maggiori benefici", afferma Handzlik.

Altri autori includevano: Jivani M. Gengatharan, Grace H. McGregor e Courtney R. Green del Salk Institute e dell'UC San Diego; Katie E. Frizzi, Cameron Martino, Gibraan Rahman, Antonio Gonzalez, Ana M. Moreno, Lucie S. Guernsey, Prashant Mali, Rob Knight e Nigel A. Calcutt dell'UC San Diego; Terry Lin, Patrick Tseng e Satchidananda Panda del Salk Institute; Yoichiro Ideguchi dello Scripps Research; Regis J. Fallon e Marin L. Gantner del Lowy Medical Research Institute; Amandine Chaix dell'Università dello Utah e Martina Wallace dell'University College di Dublino in Irlanda.

Il lavoro è stato finanziato dai National Institutes of Health (sovvenzioni R01CA234245, DK076169, R01AG065993, P30 DK120515), dal Camille and Henry Dreyfus Teacher-Scholar Award, dal Lowy Medical Research Institute e dall'American Heart Association (sovvenzione 18CDA34110292).

DOI: 10.1038/s41586-022-05637-6