Publications - Institut Salk d'études biologiques

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Kang, SJ, Liu, S., Kim, JH, Kim, DI, Oh, TG, Peng, J., Ye, M., Lee, KF, Evans, RM, Goulding, M., Han, S. Les neurones CGRP thalamiques définissent une voie spinothalamique pour la douleur affective. (2025) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 122(28):e2505889122. DOI : 10.1073/pnas.2505889122

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Zhou, J., Zhang, Z., Wu, M., Liu, H., Pang, Y., Bartlett, A., Peng, Z., Ding, W., Rivkin, A., Lagos, WN, Williams, E., Lee, CT, Miyazaki, PA, Aldridge, A., Zeng, Q., Salinda, JLA, Claffey, N., Liem, M., Fitzpatrick, C., Boggeman, L., Yao, Z., Smith, KA, Tasic, B., Altshul, J., Kenworthy, MA, Valadon, C., Nery, JR, Castanon, RG, Patne, NS, Vu, M., Rashid, M., Jacobs, M., Ito, T., Osteen, J., Emerson, N., Lee, J., Cho, S., Rink, J., Huang, HH, Pinto-Duartec, A., Dominguez, B., Smith, JB, O'Connor, C., Zeng, H., Chen, S., Lee, KF, Mukamel, EA, Jin, X., Margarita Behrens, M., Ecker, JR, Callaway, EM Correspondance à l'échelle du cerveau entre l'épigénomique neuronale et les projections distantes. (2023) Nature. 624(7991):355-365. DOI: 10.1038/s41586-023-06823-w

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Les analyses unicellulaires décomposent les milliards de neurones du cerveau en milliers de groupes de « types cellulaires » résidant dans différentes structures cérébrales. De nombreux types cellulaires assurent leurs fonctions par le biais de projections ciblées à longue distance, permettant des interactions entre des types cellulaires spécifiques. Nous avons utilisé l'épi-rétro-séquençage pour relier les épigénomes et les types cellulaires unicellulaires aux projections à longue distance de 33,034 32 neurones disséqués de 24 régions différentes projetant vers 225 cibles différentes (926 combinaisons source-cible) à travers l'ensemble du cerveau de souris. Nous mettons en évidence l'utilisation de ces données pour interroger les principes reliant les types de projection à la transcriptomique et à l'épigénomique, et pour étudier les hypothèses sur les types cellulaires et les connexions liées à la génétique. Nous fournissons une synthèse globale avec XNUMX comparaisons statistiques de la discriminabilité des neurones projetant vers chaque cible pour chaque source. Nous intégrons cet ensemble de données à l'atlas plus vaste du réseau de recensement cellulaire de l'initiative BRAIN, composé de millions de neurones, afin de relier les types cellulaires de projection aux groupes de consensus. L'intégration avec la transcriptomique spatiale permet d'attribuer des clusters enrichis en projection à des régions sources plus petites que les dissections initiales. Nous illustrons ce phénomène en présentant des analyses approfondies des neurones de projection de l'hypothalamus, du thalamus, du rhombencéphale, de l'amygdale et du mésencéphale afin de mieux comprendre les propriétés de ces types cellulaires, notamment les gènes différentiellement exprimés, leurs éléments cis-régulateurs et leurs motifs de liaison aux facteurs de transcription associés, ainsi que l'utilisation des neurotransmetteurs.

Kang, SJ, Liu, S., Ye, M., Kim, DI, Pao, GM, Copits, BA, Roberts, BZ, Lee, KF, Bruchas, MR, Han, S. Un système d’alarme central qui transmet les signaux de menace innés multisensoriels à l’amygdale. (2022) Rapports de cellule 40(7):111222. DOI : 10.1016/j.celrep.2022.111222

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Jovanovic, V., Fishbein, AR, de la Mothe, L., Lee, KF, Miller, Connecticut Le contexte comportemental affecte les représentations des signaux sociaux dans les neurones du cortex préfrontal d'un seul primate. (2022) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2022.01.020

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Zhang, Z., Zhou, J., Tan, P., Pang, Y., Rivkin, AC, Kirchgessner, MA, Williams, E., Lee, CT, Liu, H., Franklin, AD, Miyazaki, PA, Bartlett, A., Aldridge, AI, Vu, M., Boggeman, L., Fitzpatrick, C., Nery, JR, Castanon, RG, Rashid, M., Jacobs, MW, Ito-Cole, T., O'Connor, C., Pinto-Duartec, A., Dominguez, B., Smith, JB, Niu, SY, Lee, KF, Jin, X., Mukamel, EA, Behrens, MM, Ecker, JR, Callaway, EM Diversité épigénomique des neurones de projection corticale dans le cerveau de la souris. (2021) Nature. 598(7879):167-173. DOI: 10.1038/s41586-021-03223-w

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Les types de cellules neuronales sont classiquement définis par leurs propriétés moléculaires, leur anatomie et leurs fonctions. Bien que les progrès récents en génomique unicellulaire aient permis une caractérisation moléculaire à haute résolution de la diversité des types cellulaires du cerveau, les types de cellules neuronales sont souvent étudiés hors du contexte de leurs propriétés anatomiques. Afin de mieux comprendre la relation entre les caractéristiques moléculaires et anatomiques qui définissent les neurones corticaux, nous avons combiné ici le marquage rétrograde et le séquençage de la méthylation de l'ADN mononucléaire afin de relier les propriétés épigénomiques neuronales aux projections. Nous avons examiné 11,827 63 neurones néocorticaux isolés issus de 5 projections cortico-corticales et cortico-sous-corticales à longue distance. Nos résultats ont montré des signatures épigénétiques uniques des neurones de projection, correspondant à leur localisation laminaire et régionale et à leurs schémas de projection. Sur la base de leurs épigénomes, les cellules intra-télencéphaliques projetant vers différentes cibles corticales ont pu être distinguées plus précisément. Certains neurones de couche 5 projetant vers des cibles extra-télencéphaliques (L5 ET) formaient des groupes distincts alignés avec leurs projections axonales. Cette séparation variait selon les aires corticales, ce qui suggère l'existence de différences spécifiques aux sous-types de L5 ET, lesquelles ont été validées par des études anatomiques. Notamment, une population de neurones de projection cortico-corticaux s'est regroupée avec L5 ET plutôt qu'avec des neurones intra-télencéphaliques, ce qui suggère qu'une population de neurones corticaux LXNUMX ET projette vers les deux cibles. Nous avons vérifié l'existence de ces neurones par un double marquage rétrograde et un traçage antérograde des neurones de projection cortico-corticale, qui ont révélé des terminaisons axonales dans des cibles extra-télencéphaliques, notamment le thalamus, le colliculus supérieur et le pont. Ces résultats soulignent la puissance des approches épigénomiques unicellulaires pour relier les propriétés moléculaires des neurones à leurs propriétés anatomiques et de projection.

Liu, S., Kim, DI, Oh, TG, Pao, GM, Kim, JH, Palmiter, RD, Banghart, MR, Lee, KF, Evans, RM, Han, S. Bases neuronales de la dépression respiratoire induite par les opioïdes et son sauvetage. (2021) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 118(23). DOI : 10.1073/pnas.2022134118

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Lee, EY, Chan, LC, Wang, H., Lieng, J., Hung, M., Srinivasan, Y., Wang, J., Waschek, JA, Ferguson, AL, Lee, KF, Yount, NY, Yeaman, MR, Wong, GCL PACAP est un neuropeptide antimicrobien résident inductible par les agents pathogènes, permettant une défense moléculaire rapide et contextuelle de l'hôte du cerveau. (2021) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 118(1). DOI : 10.1073/pnas.1917623117

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La défense du système nerveux central (SNC) contre les infections doit être assurée sans générer d'inflammation potentiellement nocive, médiée par les cellules immunitaires ou hors cible, susceptible d'altérer des fonctions clés. Le SNC étant un compartiment immunitaire privilégié, les mécanismes de défense innés inductibles et endogènes au SNC jouent probablement un rôle essentiel à cet égard. Le polypeptide activateur de l'adénylate cyclase hypophysaire (PACAP) est un neuropeptide connu pour réguler le neurodéveloppement, les émotions et certaines réponses au stress. Bien que le PACAP interagisse avec le système immunitaire, son importance dans la défense directe du cerveau ou d'autres tissus n'est pas établie. Nous démontrons ici que notre classificateur basé sur l'apprentissage automatique peut détecter l'activité immunitaire des neuropeptides et a correctement identifié le PACAP comme un neuropeptide antimicrobien, conformément à des travaux expérimentaux antérieurs. De plus, la diffusion des rayons X synchrotron, les dosages antimicrobiens et l'empreinte mécanistique ont permis de mieux comprendre comment le PACAP exerce ses activités antimicrobiennes contre les agents pathogènes via des mécanismes multiples et synergiques, notamment la dysrégulation de l'intégrité et de l'énergétique membranaires et l'activation des voies de mort cellulaire. Il est important de noter que le PACAP résident est induit sélectivement jusqu'à 50 fois dans le cerveau dans des modèles murins d'infection in vivo, sans induire d'infiltration de cellules immunitaires. Nous démontrons une induction différentielle du PACAP, même dans divers tissus extérieurs au SNC, et comment ces schémas d'induction observés concordent avec l'efficacité antimicrobienne du PACAP mesurée dans des conditions simulant les contextes physiologiques spécifiques de ces tissus. L'analyse phylogénétique du PACAP a révélé une étroite conservation des propriétés antimicrobiennes prédites, des invertébrés primitifs aux mammifères modernes. Ensemble, ces résultats étayent notre hypothèse selon laquelle le PACAP est un effecteur neuro-endocrinien-immun ancien qui défend le SNC contre l'infection tout en minimisant la neuroinflammation potentiellement nocive.

Liu, Y., Sugiura, Y., Chen, F., Lee, KF, Ye, Q., Lin, W. Le blocage des DHPR/Ryr1 du muscle squelettique prévient la perte de synapses neuromusculaires chez les souris mutantes déficientes en neuréguline 1 de type III (CRD-Nrg1). (2019) PLOS Génétique. 15(3):e1007857. DOI : 10.1371/journal.pgen.1007857

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Les cellules de Schwann font partie intégrante des synapses neuromusculaires des vertébrés ; en leur absence, les terminaisons nerveuses présynaptiques se retirent des muscles postsynaptiques, entraînant une dénervation musculaire et une perte de synapses au niveau de la jonction neuromusculaire (JNM) en développement. Nous rapportons ici une restauration de la dénervation musculaire et de la perte de synapses neuromusculaires chez des souris mutantes pour la neuréguline 1 de type III (CRD-Nrg1-/-), dépourvues de cellules de Schwann. Nous avons constaté que la dénervation musculaire et la perte de synapses neuromusculaires étaient prévenues chez les souris CRD-Nrg1-/- lorsque l'activité présynaptique était bloquée par l'ablation d'un gène spécifique, tel que Snap25 (protéine de 25 kDa associée aux synaptosomals) ou Chat (choline acétyltransférase). De plus, ces effets étaient médiés par une voie qui nécessite des récepteurs postsynaptiques de l'acétylcholine (AChR), car l'ablation de Chrna1 (sous-unité α1 du récepteur de l'acétylcholine), qui code les AChR spécifiques du muscle chez les souris CRD-Nrg1-/-, a également sauvé la dénervation musculaire. De plus, l'ablation génétique de la sous-unité β1 du récepteur de la dihydropyridine (DHPR) musculaire (Cacnb1) ou du récepteur 1 de la ryanodine (Ryr1) a également sauvé la dénervation musculaire et la perte de synapses neuromusculaires chez les souris CRD-Nrg1-/-. Ainsi, ces manipulations génétiques suivent une voie allant du présynaptique au postsynaptique, et finalement à l'activité musculaire médiée par les DHPR et Ryr1. Il est important de noter que les analyses électrophysiologiques révèlent une activité synaptique robuste dans les JNM préservées et déficientes en cellules de Schwann chez les souris mutantes CRD-Nrg1-/-Cacnb1-/- ou CRD-Nrg1-/-Ryr1-/-. Ainsi, un blocage de l'activité synaptique, bien que suffisant, n'est pas nécessaire pour préserver les JNM dépourvues de cellules de Schwann. En revanche, un blocage de l'activité musculaire médié par les DHPR et Ryr1 est à la fois nécessaire et suffisant pour préserver les JNM dépourvues de cellules de Schwann. Ces résultats suggèrent que l'activité musculaire médiée par les DHPR/Ryr1 pourrait déstabiliser les JNM en développement et que les cellules de Schwann jouent un rôle crucial dans la neutralisation de cette activité déstabilisatrice afin de préserver les synapses neuromusculaires pendant le développement.

Gould, TW, B. Dominguez, F. de Winter, GW Yeo, P. Liu, B. Sundararaman, T. Stark, A. Vu, JL Degen, W. Lin, Lee, KF Les cellules gliales maintiennent les synapses en inhibant un signal de protéase rétrograde dépendant de l'activité. (2019) PLOS Génétique. 15(3):e1007948. DOI : 10.1371/journal.pgen.1007948

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Yoon, YS, Tsai, WW, Van de Velde, S., Chen, Z., Lee, KF, Morgan, DA, Rahmouni, K., Matsumura, S., Wiater, E., Song, Y., Montminy, M. Le coactivateur CRTC3 inductible par l'AMPc atténue la thermogenèse du tissu adipeux brun. (2018) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. DOI: 10.1073 / pnas.1805257115

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En réponse à l'exposition au froid, les mammifères placentaires maintiennent leur température corporelle en augmentant l'activité du nerf sympathique dans le tissu adipeux brun (TAB). L'activation des récepteurs β-adrénergiques sur les adipocytes bruns stimule la thermogenèse via l'induction de la voie AMPc/PKA. Bien que la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) et ses coactivateurs, les coactivateurs transcriptionnels régulés par l'AMPc (CRTC), interviennent dans les effets transcriptionnels de l'AMPc dans la plupart des tissus, d'autres facteurs de transcription, comme ATF2, semblent essentiels à l'induction des gènes thermogéniques par l'AMPc dans le TAB. Les adipocytes bruns proviennent de cellules mésenchymateuses Myf5-positives sous le contrôle de PRDM16, un coactivateur qui réprime simultanément la différenciation le long de la lignée musculaire squelettique. Nous montrons ici que le coactivateur CRTC3 de CREB fait partie d'une voie de rétroaction inhibitrice qui antagonise la différenciation dépendante de PRDM16. Les souris dont le gène CRTC3 est inactivé dans le BAT (BKO) présentent une tolérance au froid accrue et une adiposité réduite, tandis que les souris surexprimant le gène CRTC3 constitutivement actif dans le tissu adipeux sont plus sensibles au froid et présentent une masse grasse plus importante. Le CRTC3 a réduit l'activité du nerf sympathique dans le BAT en régulant positivement l'expression de miR-206, un microARN qui favorise la différenciation le long de la lignée myogénique et qui, comme nous le démontrons ici, diminue l'expression de VEGFA et des neurotrophines essentielles à l'innervation et à la vascularisation du BAT. L'activité du nerf sympathique dirigé contre le BAT a été renforcée chez les souris BKO, entraînant une augmentation de la signalisation des catécholamines qui a stimulé la dépense énergétique. Comme la réexpression de miR-206 dans le BAT des souris BKO a inversé les effets bénéfiques de la déplétion du CRTC3 sur la tolérance au froid, nos études suggèrent que les inhibiteurs à petites molécules dirigés contre ce coactivateur pourraient apporter un bénéfice thérapeutique aux personnes en surpoids.

Chen, Z., Donnelly, CR, Dominguez, B., Harada, Y., Lin, W., Halim, AS, Bengoechea, TG, Pierchala, BA, Lee, KF p75 est nécessaire à l'établissement de la diversité des neurones sensoriels postnatals en potentialisant la signalisation Ret. (2017) Rapports de cellule 21(3):707-720. DOI : 10.1016/j.celrep.2017.09.037

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Hirai, M., Arita, Y., McGlade, CJ, Lee, KF, Chen, J., Evans, SM Les protéines adaptatrices NUMB et NUMBL favorisent le retrait du cycle cellulaire en ciblant ERBB2 pour la dégradation. (2017) Journal d'investigation clinique. 127(2):569-582. DOI : 10.1172/JCI91081

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Xu, J., de Winter, F., Farrokhi, C., Rockenstein, E., Mante, M., Adame, A., Cook, J., Jin, X., Masliah, E., Lee, KF La neuréguline 1 améliore les déficits cognitifs et la neuropathologie dans un modèle de maladie d'Alzheimer. (2016) Rapports scientifiques. 6:31692. DOI : 10.1038/srep31692

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Chu, Q., Diedrich, JK, Vaughan, JM, Donaldson, CJ, Nunn, MF, Lee, KF, Saghatelian, A. La protéolyse HtrA1 de l'ApoE in vitro est sélective pour les allèles. (2016) Journal de l'American Chemical Society. 138(30):9473-8. DOI: 10.1021/jacs.6b03463

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Mo, AH, Landon, PB, Gomez, KS, Kang, H., Lee, J., Zhang, C., Janetanakit, W., Sant, V., Lu, T., Colburn, DA, Akkiraju, S., Dossou, S., Cao, Y., Lee, KF, Varghese, S., Glinsky, G., Lal, R. Nanobols en silice-or magnétiquement réactifs pour une administration ciblée et une détection basée sur SERS. (2016) Nanoéchelle. 8(23):11840-50. DOI: 10.1039/c6nr02445a

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Amin, ND, Bai, G., Klug, JR, Bonanomi, D., Pankratz, MT, Gifford, WD, Hinckley, CA, Sternfeld, MJ, Driscoll, SP, Dominguez, B., Lee, KF, Jin, X., Pfaff, SL La perte du microARN-218 spécifique des motoneurones provoque une défaillance neuromusculaire systémique. (2015) Science. 350(6267):1525-9. DOI : 10.1126/science.aad2509

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Izpisua Belmonte, JC, Callaway, EM, Caddick, SJ, Churchland, P., Feng, G., Homanics, GE, Lee, KF, Leopold, DA, Miller, CT, Mitchell, JF, Mitalipov, S., Moutri, AR, Movshon, JA, Okano, H., Reynolds, JH, Ringach, D., Sejnowski, TJ, Silva, AC, Strick, PL, Wu, J., Zhang, F. Cerveaux, gènes et primates. (2015) Neuron. 86(3):617-31. DOI : 10.1016/j.neuron.2015.03.021

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Vilar, M., Sung, TC, Chen, Z., García-Carpio, I., Fernandez, EM, Xu, J., Riek, R., Lee, KF L'hétérodimérisation de p45-p75 module la signalisation de p75 : base structurelle et mécanisme d'action. (2014) PLOS Biologie. 12(8):e1001918. DOI : 10.1371/journal.pbio.1001918

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Large, MJ, Wetendorf, M., Lanz, RB, Hartig, SM, Creighton, CJ, Mancini, MA, Kovanci, E., Lee, KF, Threadgill, DW, Lydon, JP, Jeong, JW, DeMayo, FJ Le récepteur du facteur de croissance épidermique régule de manière critique la fonction endométriale au début de la grossesse. (2014) PLOS Génétique. 10(6):e1004451. DOI : 10.1371/journal.pgen.1004451

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L'infertilité et les complications gynécologiques telles que la prééclampsie et les fausses couches représentent des problèmes majeurs de santé reproductive féminine. L'expression spatiotemporelle des facteurs de croissance indique qu'ils jouent un rôle important dans la grossesse. L'objectif de cette étude est de définir le rôle de la famille ERBB, récepteurs des facteurs de croissance, dans la fonction endométriale. Grâce à l'ablation conditionnelle chez la souris et à l'ARNsi dans les cellules stromales endométriales humaines primaires, nous avons identifié le récepteur du facteur de croissance épidermique (Egfr) comme essentiel à la fonction endométriale en début de grossesse. Alors que l'ablation de Her2 ou d'Erbb3 n'a entraîné qu'une réduction modeste de la taille de la portée, les souris dépourvues d'expression d'Egfr sont gravement hypofertiles. L'arrêt de la grossesse est survenu peu après l'implantation du blastocyste en raison de défauts de décidualisation, notamment une diminution de la prolifération, de la survie cellulaire, de la différenciation et de l'expression des gènes cibles. Pour placer l'Egfr dans une hiérarchie de régulation génétique, des analyses du transcriptome ont été utilisées pour comparer les signatures génétiques de souris avec ablation conditionnelle d'Egfr, du site d'intégration 4 du MMTV lié aux ailes (Wnt4) ou de la protéine morphogénique sans os 2 (Bmp2) ; révélant que non seulement Bmp2 et Wnt4 sont des effecteurs clés en aval de l'Egfr, mais qu'ils régulent également des fonctions physiologiques distinctes. Dans les cellules stromales endométriales humaines primaires, l'expression de gènes marqueurs, une nouvelle approche basée sur l'imagerie à haut contenu et une analyse par réseau de phosphokinases ont été utilisées pour démontrer que l'EGFR est un régulateur essentiel de la décidualisation humaine. De plus, l'inhibition des intermédiaires de signalisation de l'EGFR WNK1 et AKT1S1, membres identifiés dans le réseau de kinases et dont le rôle dans l'endomètre n'avait pas été rapporté auparavant, atténue également la décidualisation. Ces résultats démontrent que l’EGFR joue un rôle essentiel dans l’établissement du contexte cellulaire nécessaire à une grossesse réussie via l’activation de réseaux complexes de signalisation et de transcription, fournissant ainsi des informations précieuses sur les cibles thérapeutiques potentielles.

Sung, TC, Chen, Z., Thuret, S., Vilar, M., Gage, FH, Riek, R., Lee, KF Le P45 forme un complexe avec le FADD et favorise la survie des cellules neuronales après une lésion de la moelle épinière. (2013) PLOS One. 8(7):e69286. DOI : 10.1371/journal.pone.0069286

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Seidel, S., Bruce, J., Leblanc, M., Lee, KF, Fan, H., Ahlquist, P., Young, JA Les souris knockout ZASC1 présentent un défaut précoce spécifique de la moelle osseuse dans la réplication du virus de la leucémie murine. (2013) Journal de virologie. 10:130. DOI: 10.1186/1743-422X-10-130

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Wei, PC, Hsieh, YH, Su, MI, Jiang, X., Hsu, PH, Lo, WT, Weng, JY, Jeng, YM, Wang, JM, Chen, PL, Chang, YC, Lee, KF, Tsai, MD, Shew, JY, Lee, WH La perte du capteur de stress oxydatif NPGPx compromet l'activité du chaperon GRP78 et induit une maladie systémique. (2012) Cellule moléculaire. 48(5):747-59. DOI : 10.1016/j.molcel.2012.10.007

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Morello, CS, Kraynyak, KA, Levinson, MS, Chen, Z., Lee, KF, Spector, DH Le HSV-2 inactivé dans l'adjuvant MPL/alun offre une protection presque complète contre l'infection génitale et l'excrétion après une provocation et une nouvelle provocation à long terme. (2012) Vaccin. 30(46):6541-6550. DOI : 10.1016/j.vaccine.2012.08.049

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L'infection par le virus de l'herpès simplex de type 2 (HSV-2) peut entraîner des maladies génitales récurrentes à vie, une excrétion virale asymptomatique et une transmission. Aucun vaccin n'a démontré à ce jour une protection clinique significative. Nous avons utilisé un modèle murin d'infection génitale par le HSV-2 pour tester l'efficacité d'un vaccin composé de HSV-2 entier inactivé au formol (FI-HSV2), formulé avec des adjuvants monophosphoryl lipide A (MPL) et alun. Les composants du vaccin ont été administrés seuls ou en immunisation de rappel, en association avec des vaccins à ADN codant pour une glycoprotéine D2 tronquée (gD2t) et deux gènes conservés du HSV-2 nécessaires à la réplication virale, UL5 (ADN hélicase) et UL30 (ADN polymérase). Français Nos résultats montrent : (1) par rapport aux témoins immunisés de manière fictive, les souris immunisées avec FI-HSV2 plus MPL/alun ont systématiquement montré une protection contre la charge de morbidité et l'excrétion virale totale, tandis que les souris immunisées avec la protéine gD2t avec MPL/alun n'en ont pas montré ; (2) la protection contre les maladies génitales et la réplication virale était corrélée au type de rappel dans une immunisation prime-boost avec peu d'avantages offerts par une immunisation prime ADN ; (3) l'immunisation intramusculaire (im) avec FI-HSV2 dans l'adjuvant MPL/Alhydrogel a fourni une protection presque complète contre l'excrétion vaginale de HSV-2 après une provocation intravaginale (i.vag.) mortelle à court terme et une nouvelle provocation à long terme ; (4) l'immunisation par formulation unique avec des vaccins à ADN, FI-HSV2 et MPL dans un adjuvant au phosphate d'aluminium (Adju-Phos) n'a pas augmenté la protection par rapport à FI-HSV2/MPL/Adju-Phos seul ; et (5) l'ajout de MPL/alun au FI-HSV2 était nécessaire pour une protection optimale contre la maladie, la réplication virale et la charge virale latente dans les ganglions de la racine dorsale (DRG). Plus particulièrement, une formulation vaccinale optimisée de FI-HSV2 MPL/Alhydrogel administrée par voie intramusculaire a complètement protégé contre l'excrétion vaginale détectable du HSV-2 chez la majorité des animaux et contre l'ADN latent du HSV-2 dans le DRG de tous les animaux.

Montminy, M., Lee, KF, Rivier, JE, Rivier, C., Reichlin, S. Wylie Vale : maître neuroendocrinien. (2012) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 109(10):3604-5. DOI : 10.1073/pnas.1201696109

Yang, J., Dominguez, B., de Winter, F., Gould, TW, Eriksson, JE, Lee, KF La nestine régule négativement la différenciation postsynaptique de la synapse neuromusculaire. (2011) Nature Neuroscience. 14(3):324-30. DOI : 10.1038/nn.2747

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An, MC, Lin, W., Yang, J., Dominguez, B., Padgett, D., Sugiura, Y., Aryal, P., Gould, TW, Oppenheim, RW, Hester, ME, Kaspar, BK, Ko, CP, Lee, KF L'acétylcholine régule négativement le développement de la jonction neuromusculaire par le biais de mécanismes cellulaires distincts. (2010) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 107(23):10702-7. DOI : 10.1073/pnas.1004956107

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Bengoechea, TG, Chen, Z., O'Leary, DA, O'Leary, D., Masliah, E., Lee, KF Le p75 réduit les déficits d'innervation sympathique induits par la bêta-amyloïde dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer. (2009) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 106(19):7870-5. DOI : 10.1073/pnas.0901533106

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Lim, YS, McLaughlin, T., Sung, TC, Santiago, A., Lee, KF, O'Leary, DD p75(NTR) assure la signalisation inverse de l'éphrine-A nécessaire à la répulsion et à la cartographie des axones. (2008) Neuron. 59(5):746-58. DOI : 10.1016/j.neuron.2008.07.032

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Wang, W., Takimoto, JK, Louie, GV, Baiga, TJ, Noel, JP, Lee, KF, Slesinger, PA, Wang, L. Codage génétique d'acides aminés non naturels pour des études cellulaires et neuronales. (2007) Nature Neuroscience. 10(8):1063-72. DOI : 10.1038/nn1932

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Rissman, RA, Lee, KF, Vale, W., Sawchenko, PE Les récepteurs du facteur de libération de la corticotropine régulent différemment la phosphorylation de la protéine tau induite par le stress. (2007) Journal of Neuroscience. 27(24):6552-62. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5173-06.2007

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Li, C., Chen, P., Vaughan, J., Lee, KF, Vale, W. L'urocortine 3 régule la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et l'homéostasie énergétique. (2007) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 104(10):4206-11. DOI : 10.1073/pnas.0611641104

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L'urocortine 3 (Ucn 3), un membre de la famille des peptides du facteur de libération de la corticotropine (CRF), est fortement exprimée dans les cellules bêta pancréatiques de mammifères et stimule la sécrétion d'insuline. Nous rapportons ici l'étude de l'hypothèse selon laquelle l'Ucn 3 endogène régule la sécrétion d'insuline, notamment en présence d'un excès de nutriments. La sécrétion d'une immunoréactivité de type Ucn 3 à partir de cellules bêta en culture a été stimulée par une glycémie élevée et des sécrétagogues d'insuline tels que le GLP-1 ; de plus, les taux d'ARNm de l'Ucn 5 pancréatique in vivo ont augmenté lors du bilan énergétique positif induit par un régime riche en graisses et par l'absence de leptine. L'immuno-neutralisation de l'Ucn 3 ou le blocage pharmacologique de son récepteur, le récepteur CRF de type 3 (CRFR2), a atténué la sécrétion d'insuline induite par le glucose, élevée mais non faible, à partir d'îlots isolés in vitro. Des îlots de Langerhans cultivés, isolés de souris Ucn 2-null, sécrétaient également moins d'insuline en réponse à des concentrations élevées de glucose. De manière constante, l'injection périphérique d'un antagoniste sélectif du CRFR3 avant l'administration d'une dose de glucose a significativement atténué la sécrétion d'insuline induite par le glucose in vivo. Les souris Ucn 2-null étaient relativement protégées de l'hyperinsulinémie, de l'hyperglycémie, de l'intolérance au glucose, de la stéatose hépatique et de l'hypertriglycéridémie induites par un régime riche en graisses. De plus, nous avons constaté que les souris Ucn 3-null âgées maintenaient une meilleure tolérance au glucose que leurs congénères sauvages du même âge. Ces résultats suggèrent que l'Ucn 3 endogène dans le pancréas est induite en cas d'excès calorique et agit localement pour augmenter la production d'insuline, ce qui, à long terme, pourrait contribuer à une diminution de la sensibilité à l'insuline et à des conséquences métaboliques néfastes.

Chen, A., Brar, B., Choi, CS, Rousso, D., Vaughan, J., Kuperman, Y., Kim, SN, Donaldson, C., Smith, SM, Jamieson, P., Li, C., Nagy, TR, Shulman, GI, Lee, KF, Vale, W. L'urocortine 2 module l'utilisation du glucose et la sensibilité à l'insuline dans le muscle squelettique. (2006) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 103(44):16580-5. DOI : 10.1073/pnas.0607337103

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Le muscle squelettique est le principal tissu responsable de l'élimination du glucose stimulé par l'insuline et constitue un site majeur de résistance périphérique à l'insuline. L'urocortine 2 (Ucn 2), un membre de la famille du facteur de libération de la corticotropine (CRF), et son récepteur CRF de type 2 apparenté (CRFR2) sont fortement exprimés dans le muscle squelettique. Afin de déterminer le rôle physiologique de l'Ucn 2, nous avons généré des souris déficientes en ce peptide. À l'aide de tests de tolérance au glucose (TTG), de tests de tolérance à l'insuline (TTI) et d'études de clamp euglycémique hyperinsulinémique, nous avons démontré que les souris dépourvues d'Ucn 2 présentaient une sensibilité accrue à l'insuline et étaient protégées contre la résistance à l'insuline induite par les graisses. L'administration d'Ucn 2 synthétique à des souris mutantes avant les TTG et les TTI a rétabli la glycémie à la normale. L'administration d'un antagoniste sélectif du CRFR2 à des souris normales a donné un profil de TTG identique à celui des souris Ucn 2 nulles. Les mesures de la composition corporelle de souris Ucn 2-null soumises à un régime riche en graisses ont montré une diminution de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre par rapport aux souris WT. Nous suggérons que les souris mutantes null présentent une augmentation de l'absorption du glucose dans le muscle squelettique grâce à la suppression de l'inhibition de la signalisation de l'insuline médiée par Ucn 2. Conformément à ces données, Ucn 2 a inhibé la phosphorylation d'Akt et d'ERK1/2 induite par l'insuline dans les cellules musculaires squelettiques en culture et les myotubes C2C12. Ces données concordent avec l'hypothèse selon laquelle Ucn 2 fonctionne comme un régulateur négatif local de l'absorption du glucose dans le muscle squelettique et encouragent l'exploration de la possibilité que la suppression de la voie Ucn 2/CRFR2 puisse être bénéfique dans les états insulinorésistants tels que le diabète de type 2.

Negro, A., Brar, BK, Gu, Y., Peterson, KL, Vale, W., Lee, KF erbB2 est nécessaire à la signalisation du récepteur couplé à la protéine G dans le cœur. (2006) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 103(43):15889-93. DOI : 10.1073/pnas.0607499103

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Chen, A., Zorrilla, E., Smith, S., Rousso, D., Levy, C., Vaughan, J., Donaldson, C., Roberts, A., Lee, KF, Vale, W. Les souris déficientes en urocortine 2 présentent des altérations spécifiques au sexe dans l'axe hypothalamus-hypophyso-surrénalien circadien et un comportement de type dépressif. (2006) Journal of Neuroscience. 26(20):5500-10. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3955-05.2006

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Morris, JK, Maklad, A., Hansen, LA, Feng, F., Sorensen, C., Lee, KF, Macklin, WB, Fritzsch, B. Une innervation désorganisée de l’oreille interne persiste en l’absence d’ErbB2. (2006) Recherche sur le cerveau. 1091(1):186-99. DOI : 10.1016/j.brainres.2006.02.090

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La protéine ErbB2 est essentielle au développement des cellules de Schwann, à la croissance normale des fibres et à la myélinisation des nerfs périphériques. Nous avons étudié le devenir des neurones sensoriels de l'oreille interne dérivés d'otocystes en l'absence d'ErbB2, à l'aide de mutants ErbB2 nuls. L'innervation afférente de l'épithélium sensoriel de l'oreille montre que de nombreuses fibres dépassent l'organe de Corti, puis diminuent chez les embryons à court terme. Ceci suggère que les cellules de Schwann matures ne jouent aucun rôle dans le ciblage ou le maintien de l'innervation de l'oreille interne. Comparable au dépassement des fibres nerveuses, les neurones sensoriels migrent au-delà de leur emplacement normal vers des positions inhabituelles dans le modiolus. Ils pourraient manquer un signal d'arrêt fourni par les cellules de Schwann absentes, comme le révèle une histologie détaillée. La réduction des afférences dépassantes pourrait être favorisée par une réduction du transcrit de la neurotrophine Ntf3 à environ 25 % du type sauvage. Les réductions du transcrit Ntf3 sont comparables à celles d'un modèle adulte utilisant une forme dominante négative d'ErbB4 exprimée dans les cellules de soutien et les cellules de Schwann de l'organe de Corti. Les souris ErbB2 null conservent des afférences vers les cellules ciliées internes, probablement en raison de l'expression importante de la neurotrophine Bdnf dans les cellules ciliées en développement. Malgré la présence normale du transcrit Bdnf, les fibres afférentes sont désorientées à proximité de l'organe de Corti. En l'absence de ganglions spiralés, les fibres efférentes ne forment pas de faisceau spiral intraganglionnaire et apparaissent réduites et désorganisées. Ceci suggère que soit des altérations médiées par ErbB2 dans les neurones sensoriels, soit l'absence de cellules de Schwann affectent la croissance des fibres efférentes vers l'organe de Corti.

Lin, W., Dominguez, B., Yang, J., Aryal, P., Brandon, EP, Gage, FH, Lee, KF Le neurotransmetteur acétylcholine régule négativement la formation des synapses neuromusculaires par un mécanisme dépendant de Cdk5. (2005) Neuron. 46(4):569-79. DOI : 10.1016/j.neuron.2005.04.002

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Myers, CP, Lewcock, JW, Hanson, MG, Gosgnach, S., Aimone, JB, Gage, FH, Lee, KF, Landmesser, LT, Pfaff, SL L'apport cholinergique est nécessaire pendant le développement embryonnaire pour assurer un assemblage correct des circuits locomoteurs spinaux. (2005) Neuron. 46(1):37-49. DOI : 10.1016/j.neuron.2005.02.022

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Wang, P., Yang, G., Mosier, DR, Chang, P., Zaidi, T., Gong, YD, Zhao, NM, Dominguez, B., Lee, KF, Gan, WB, Zheng, H. Synapses neuromusculaires défectueuses chez les souris dépourvues de protéine précurseur amyloïde (APP) et de protéine APP-Like 2. (2005) Journal of Neuroscience. 25(5):1219-25. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4660-04.2005

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Jackson-Fisher, AJ, Bellinger, G., Ramabhadran, R., Morris, JK, Lee, KF, Stern, DF ErbB2 est nécessaire à la morphogenèse canalaire de la glande mammaire. (2004) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 101(49):17138-43. DOI : 10.1073/pnas.0407057101

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Joseph, NM, Mukouyama, YS, Mosher, JT, Jaegle, M., Crone, SA, Dormand, EL, Lee, KF, Meijer, D., Anderson, DJ, Morrison, SJ Les cellules souches de la crête neurale subissent une différenciation multilignée lors du développement des nerfs périphériques pour générer des fibroblastes endoneuriaux en plus des cellules de Schwann. (2004) Développement. 131(22):5599-612. DOI : 10.1242/dev.01429

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Negro, A., Brar, BK, Lee, KF Rôles essentiels de Her2/erbB2 dans le développement et la fonction cardiaque. (2004) Progrès récents dans la recherche sur les hormones. 59: 1-12.

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Le récepteur tyrosine kinase erbB2, également connu chez l'homme sous le nom de Her2, fait partie de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR ou erbB1), qui comprend également erbB3 et erbB4. Les erbB ont été découverts dans un virus tumoral de l'érythroblastose aviaire et présentaient des similitudes avec l'EGFR humain (Yarden et Sliwkowski, 2001). Her2/erbB2 est fortement exprimé dans de nombreux types de cancer. Sa surexpression est corrélée à un pronostic défavorable chez les patientes atteintes de cancer du sein et de l'ovaire. Les récepteurs ErbB se lient à une famille de facteurs de croissance, les neurégulines/hérégulines (NRG/HRG), qui comprend les NRG-1, -2, -3 et -4 et comprend de multiples isoformes. ErbB2/Her2 est un récepteur orphelin qui ne se lie pas au ligand seul, mais s'hétérodimérise avec les autres récepteurs erbB pour la signalisation NRG. ErbB2 est exprimé dans de nombreux tissus neuronaux et non neuronaux chez les embryons et les animaux adultes, dont le cœur. Des données génétiques ont démontré qu'erbB2 est nécessaire au développement embryonnaire normal des neurones sensoriels crâniens dérivés de la crête neurale. Les embryons mutants ErbB2/Her2-null présentant un défaut de trabéculation meurent avant le jour embryonnaire (E) 11. Afin d'étudier son rôle à des stades ultérieurs du développement, nous avons généré une lignée de souris transgéniques exprimant spécifiquement l'ADNc d'erbB2 de rat dans le cœur, sous le contrôle du promoteur de la chaîne lourde de l'alpha-myosine cardiaque spécifique. Croisée dans le contexte nul, l'expression de l'ADNc d'erbB2 de rat a restauré le phénotype cardiaque chez les souris mutantes erbB2-null qui survivent jusqu'à la naissance, mais présentent une absence de cellules de Schwann et une perte sévère des neurones moteurs et sensoriels spinaux. Pour étudier le rôle d'erbB2 dans le cœur adulte, nous avons généré des souris mutantes conditionnelles porteuses d'une délétion cardiaque restreinte d'erbB2. Ces souris mutantes conditionnelles erbB2 présentaient plusieurs paramètres indépendants de la cardiomyopathie dilatée, notamment une dilatation de la chambre, un amincissement de la paroi et une diminution de la contractilité. Il est intéressant de noter que le traitement des cancers du sein surexprimant erbB2 par Herceptin (Trastuzumab), un anticorps monoclonal humanisé spécifique du domaine extracellulaire d'erbB2, entraîne chez certaines patientes un dysfonctionnement cardiaque. Cet effet indésirable est significativement accru chez les patientes recevant également l'anthracycline, un agent chimiothérapeutique. Nous avons constaté que les myocytes cardiaques déficients en erbB2 sont plus sensibles à la cytotoxicité induite par les anthracyclines. Ces résultats suggèrent que la signalisation d'erbB2 dans le cœur est essentielle à la prévention de la cardiomyopathie dilatée. Ces lignées de souris fournissent des modèles permettant d'élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels la signalisation erbB2 régule les fonctions cardiaques. Elles apporteront également des informations importantes pour l'élaboration de stratégies visant à atténuer les effets cardiotoxiques du traitement par Herceptin, permettant ainsi l'utilisation potentielle de ce médicament pour traiter tous les cancers surexprimant erbB2.

Lin, Caroline du Sud, Lee, KF, Nikitin, AY, Hilsenbeck, SG, Cardiff, RD, Li, A., Kang, KW, Frank, SA, Lee, WH, Lee, EY Une mutation somatique de p53 conduit à des tumeurs mammaires de souris positives et négatives pour les récepteurs aux œstrogènes alpha avec une fréquence élevée de métastases. (2004) Recherche sur le cancer. 64(10):3525-32. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3524

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Bale, TL, Hoshijima, M., Gu, Y., Dalton, N., Anderson, KR, Lee, KF, Rivier, J., Chien, KR, Vale, WW, Peterson, KL Les actions physiologiques cardiovasculaires de l'urocortine II : effets aigus dans l'insuffisance cardiaque murine. (2004) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 101(10):3697-702. DOI : 10.1073/pnas.0307324101

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Le facteur de libération de la corticotropine (CRF) et ses paralogues, l'urocortine (Ucn)I, -II et -III, activent leurs récepteurs, les récepteurs CRF (CRFR)1 et -2, pour maintenir l'homéostasie par des réponses endocriniennes, autonomes et comportementales. Le CRFR2 est présent dans les cardiomyocytes et dans les cellules endothéliales et musculaires lisses du système vasculaire systémique. L'échocardiographie et le cathétérisme cardiaque ont été utilisés chez la souris pour évaluer les effets physiologiques d'un déficit en UcnII et CRFR2 par voie intraveineuse sur la fonction ventriculaire gauche et le système vasculaire systémique. Le traitement par UcnII a augmenté la fréquence cardiaque, a montré de puissantes actions inotropes et lusitropes sur le ventricule gauche et a induit une diminution de la relation pression-volume diastolique. L'UcnII a également réduit la pression artérielle systémique, associée à une diminution de l'élastance artérielle systémique (pression télésystolique/volume systolique) et de la résistance vasculaire systémique. Les souris déficientes en CRFR2 n'ont montré aucune altération de la contractilité cardiaque ni de la pression artérielle en réponse à l'administration d'UcnII, ce qui suggère que les effets d'UcnII sont spécifiques à la fonction de CRFR2. Un prétraitement par un antagoniste des récepteurs bêta-adrénergiques, l'esmalol, n'a eu aucun effet sur les effets inotropes ou lusitropes d'UcnII in vivo, indiquant que ses actions sont indépendantes des récepteurs bêta-adrénergiques. L'administration d'un bolus intraveineux unique d'UcnII à un modèle d'insuffisance cardiaque (souris déficientes en protéine LIM spécifique du muscle) a entraîné une augmentation significative des effets inotropes et lusitropes sur la fonction ventriculaire gauche et une amélioration du débit cardiaque. Ces résultats démontrent les puissantes actions physiologiques cardiovasculaires d'UcnII chez les souris sauvages et cardiomyopathiques et étayent une utilisation potentiellement bénéfique de ce peptide dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive.

Brar, BK, Jonassen, AK, Egorina, EM, Chen, A., Negro, A., Perrin, MH, Mjøs, OD, Latchman, DS, Lee, KF, Vale, W. L'urocortine-II et l'urocortine-III sont cardioprotectrices contre les lésions d'ischémie-reperfusion : un rôle cardioprotecteur endogène essentiel pour le récepteur du facteur de libération de la corticotropine de type 2 chez la souris (2004) Endocrinologie. 145(1):24-35; discussion 21-3. DOI : 10.1210/fr.2003-0689

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Le récepteur du facteur de libération de la corticotropine (CRF) de type 2 bêta (CRFR2 bêta) est exprimé dans le cœur. L'activation de CRFR2 bêta par l'urocortine (Ucn)-I est cardioprotectrice contre les lésions de reperfusion ischémique (I/R) par stimulation des protéines ERKs1/2 p42, 44. Cependant, en se liant au récepteur du CRF de type 1, Ucn-I peut également activer l'axe de stress hypothalamique. Le peptide Ucn-II/stresscopin apparenté et l'Ucn-III/stresscopin sont deux nouveaux membres de la famille des gènes CRF/Ucn-I et sont sélectifs pour CRFR2 bêta. Français Nous proposons que l'Ucn-II ou l'Ucn-III sélectif de CRFR2beta protégera les cardiomyocytes et le cœur de rat perfusé Langendorff ex vivo contre les lésions d'I/R par l'activation de ERK1/2-p42, 44. L'Ucn-II est exprimé dans les cardiomyocytes de souris, et l'Ucn-II ou l'Ucn-III peut se lier à CRFR2beta, entraînant la phosphorylation d'ERK1/2-p42, p-44 et la stimulation de l'AMPc. La phosphorylation d'ERK1/2-p42, p-44 est régulée par la voie kinase Ras/Raf-1, indépendamment de l'adénylate cyclase et, par conséquent, de l'activation de l'AMPc. L'Ucn-II et l'Ucn-III protègent les cardiomyocytes contre les lésions d'I/R et réduisent le pourcentage de rapport taille de l'infarctus/risque dans les cœurs de rat perfusés Langendorff exposés à l'I/R régionale (P < 0.001). L'antagoniste sélectif de CRFR2, l'astressine-2-B, et un inhibiteur de ERK1/2-p42, suppriment les effets cardioprotecteurs d'Ucn-II et d'Ucn-III lors de la reperfusion. Les cardiomyocytes isolés de souris CRFR44-null sont moins résistants aux lésions d'I/R que les cardiomyocytes sauvages. Nous proposons l'utilisation d'agonistes sélectifs de CRFR2, Ucn-II et Ucn-III, pour traiter les cardiopathies ischémiques, en raison de leurs puissants effets cardioprotecteurs sur le cœur murin et de leur impact minimal sur l'axe de stress hypothalamique. Nous soulignons le rôle cardioprotecteur endogène important de CRFR2-bêta dans le cœur murin.

Bale, TL, Anderson, KR, Roberts, AJ, Lee, KF, Nagy, TR, Vale, WW Les souris déficientes en récepteur du facteur de libération de la corticotropine-2 présentent des réponses homéostatiques anormales aux défis posés par l'augmentation des graisses alimentaires et le froid. (2003) Endocrinologie. 144(6):2580-7. DOI: 10.1210/en.2002-0091

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Le facteur de libération de la corticotropine (CRF) et sa famille de ligands sont des régulateurs clés de l'équilibre énergétique. Ces ligands fonctionnent via l'activation de leurs deux récepteurs, CRFR1 et CRFR2. Il a été démontré que CRFR1 est le récepteur dominant dans l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien en réponse au stress, ainsi qu'un médiateur clé de l'anxiété dans le système limbique. Afin d'examiner spécifiquement le rôle de CRFR2 dans l'équilibre énergétique, des souris déficientes en CRFR2 ont été exposées à des perturbations physiologiques de l'homéostasie, notamment un régime riche en graisses, un stress froid répété et des tests de provocation à l'insuline et au glucose, et leurs réponses ont été mesurées. Sous régime riche en graisses, les souris mutantes CRFR2 consommaient nettement plus de nourriture tout en conservant le même poids, mais présentaient une masse grasse et des lipides plasmatiques significativement plus faibles que leurs congénères sauvages. Ces souris étaient également moins susceptibles de développer une insulinorésistance induite par l'alimentation et plus sensibles aux variations de la glycémie, ce qui indique une sensibilité accrue à l'insuline. Après des stress répétés au froid, les souris mutantes présentaient une masse grasse significativement plus faible et une réduction transitoire de leur efficacité alimentaire, malgré des poids corporels similaires, suggérant une possible préférence pour les lipides comme substrat énergétique. Des taux élevés de protéine de découplage-1 dans le tissu adipeux brun, ainsi que des adipocytes blancs et bruns plus petits chez les souris mutantes CRFR2, indiquaient une possible augmentation du tonus sympathique. Ces résultats démontrent que CRFR2 joue un rôle essentiel dans la régulation des dépenses énergétiques et est important pour les réponses aux défis homéostatiques.

Zhao, X., Ueba, T., Christie, BR, Barkho, B., McConnell, MJ, Nakashima, K., Lein, ES, Eadie, BD, Willhoite, AR, Muotri, AR, Summers, RG, Chun, J., Lee, KF, Gage, FH Les souris dépourvues de protéine de liaison méthyl-CpG 1 présentent des déficits dans la neurogenèse adulte et la fonction hippocampique. (2003) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 100(11):6777-82. DOI : 10.1073/pnas.1131928100

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Brandon, EP, Lin, W., D'Amour, KA, Pizzo, DP, Dominguez, B., Sugiura, Y., Thode, S., Ko, CP, Thal, LJ, Gage, FH, Lee, KF Schéma aberrant des synapses neuromusculaires chez les souris déficientes en choline acétyltransférase. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (2): 539-49.

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Crone, SA, Negro, A., Trumpp, A., Giovannini, M., Lee, KF L'expression épithéliale colique d'ErbB2 est nécessaire au maintien postnatal du système nerveux entérique. (2003) Neuron. 37 (1): 29-40.

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Crone, SA, Lee, KF La limite menant à la limite : les récepteurs dérivés de la cible agissent comme des signaux de guidage. (2002) Neuron. 36 (3): 333-5.

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Crone, SA, Lee, KF Le ciblage génétique révèle de multiples fonctions essentielles du système de signalisation de la neuréguline au cours du développement des systèmes neuroendocrinien et nerveux. (2002) Ann. NY Acad. Sci. 971: 547-53.

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Vetter, DE, Li, C., Zhao, L., Contarino, A., Liberman, MC, Smith, GW, Marchuk, Y., Koob, GF, Heinemann, SF, Vale, W., Lee, KF Les souris déficientes en urocortine présentent une déficience auditive et un comportement anxieux accru. (2002) Génétique de la nature. 31(4):363-9. DOI : 10.1038/ng914

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Bale, TL, Lee, KF, Vale, WW Le rôle des récepteurs du facteur de libération de la corticotropine dans le stress et l'anxiété. (2002) Biologie intégrative et comparative. 42(3):552-5. DOI : 10.1093/icb/42.3.552

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Bale, TL, Giordano, FJ, Hickey, RP, Huang, Y., Nath, AK, Peterson, KL, Vale, WW, Lee, KF Le récepteur 2 du facteur de libération de la corticotropine est un suppresseur tonique de la vascularisation. (2002) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 99(11):7734-9. DOI : 10.1073/pnas.102187099

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L'angiogenèse est régulée par un équilibre entre activateurs et inhibiteurs. Cependant, la régulation de l'état de quiescence des vaisseaux adultes est mal connue. Le récepteur 2 du facteur de libération de la corticotropine (CRFR2) est présent dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses (CML) du système vasculaire, où sa fonction est restée incertaine. Nous avons étudié le rôle du CRFR2 comme déterminant de la vascularisation tissulaire en comparant des souris témoins et des souris déficientes en CRFR2 à l'aide de techniques immunohistologiques et morphométriques. Afin de définir les mécanismes responsables de l'inhibition de l'angiogenèse par le CRFR2, nous avons également examiné in vitro l'effet de l'activation du ligand sur la prolifération cellulaire, la phosphorylation des protéines du cycle cellulaire et la formation des tubes capillaires. Nos résultats démontrent que les souris déficientes en CRFR2 développent une hypervascularisation postnatale. L'activation de ce récepteur in vitro entraîne une réduction de la libération du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) par les CML, une inhibition de la prolifération des CML et une inhibition de la formation de tubes capillaires dans les gels de collagène. Le traitement d'une matrice de gel injectée par voie sous-cutanée avec un agoniste de CRFR2 inhibe la vascularisation induite par le facteur de croissance. Les Western blots montrent que la protéine du rétinoblastome du cycle cellulaire, essentielle à la progression du cycle cellulaire, est diminuée par le traitement par agoniste de CRFR2 dans les CML. Ces résultats suggèrent que CRFR2 est un composant essentiel d'une voie nécessaire à l'inhibition tonique de la néovascularisation adulte. CRFR2 pourrait être une cible potentielle pour la modulation thérapeutique de l'angiogenèse dans le cancer et les maladies cardiovasculaires ischémiques.

Crone, SA, Zhao, YY, Fan, L., Gu, Y., Minamisawa, S., Liu, Y., Peterson, KL, Chen, J., Kahn, R., Condorelli, G., Ross, J., Chien, KR, Lee, KF ErbB2 est essentiel dans la prévention de la cardiomyopathie dilatée. (2002) Nature Medicine. 8(5):459-65. DOI: 10.1038/nm0502-459

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Kaspar, BK, Vissel, B., Bengoechea, T., Crone, S., Randolph-Moore, L., Muller, R., Brandon, EP, Schaffer, D., Verma, IM, Lee, KF, Heinemann, SF, Gage, FH Le virus adéno-associé intervient efficacement dans la modification génétique conditionnelle du cerveau. (2002) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 99(4):2320-5. DOI : 10.1073/pnas.042678699

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Bale, TL, Picetti, R., Contarino, A., Koob, GF, Vale, WW, Lee, KF Les souris déficientes à la fois pour le récepteur 1 du facteur de libération de la corticotropine (CRFR1) et pour le CRFR2 ont une réponse au stress altérée et présentent un comportement de type anxiété dichotomique sexuellement. (2002) Journal of Neuroscience. 22 (1): 193-9.

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Le facteur de libération de la corticotropine (CRF) et sa famille de peptides sont des coordinateurs essentiels de l'homéostasie. Leurs actions sont médiées par leurs récepteurs, le récepteur CRF 1 (CRFR1) et le récepteur CRFR2, présents dans tout le SNC et en périphérie. Les phénotypes de souris déficientes en CRFR1 ou CRFR2 démontrent le rôle crucial de ces récepteurs. Les souris mutantes pour CRFR1 présentent une réponse au stress altérée et un comportement anxieux réduit, tandis que les souris mutantes pour CRFR2 sont hypersensibles au stress et présentent un comportement anxieux accru. Afin de mieux comprendre le rôle des deux récepteurs CRF et de déterminer leur interaction dans le comportement, nous avons généré des souris déficientes en CRFR1 et CRFR2. Le phénotype comportemental de ces souris démontre un rôle inédit du génotype maternel dans le développement de l'anxiété chez les petits. Nous avons constaté que, bien que les souris doublement mutantes femelles présentent un comportement anxiolytique, les souris doublement mutantes mâles présentent un comportement anxieux significativement plus marqué que les femelles. Nous avons également déterminé que le génotype CRFR2 de la mère affecte le comportement anxieux des souris mâles, de sorte qu'un petit né d'une mère hétérozygote ou mutante présente significativement plus de comportements anxieux, quel que soit son génotype. Les souris doublement mutantes présentent également une altération encore plus importante de la réponse de leur axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien au stress que les souris mutantes CRFR1. Les taux d'ARNm du CRF sont élevés chez les souris CRFR1 et doublement mutantes, et les taux d'ARNm d'urocortine III et de vasopressine sont augmentés chez les souris CRFR2 et doublement mutantes. Ces résultats indiquent que CRFR1 et CRFR2 jouent tous deux un rôle essentiel dans la régulation génétique et le maintien de l'homéostasie en réponse au stress.

Lin, W., Burgess, RW, Dominguez, B., Pfaff, SL, Sanes, JR, Lee, KF Rôles distincts du nerf et du muscle dans la différenciation postsynaptique de la synapse neuromusculaire. (2001) Nature. 410(6832):1057-64. DOI : 10.1038/35074025

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Lee, S., Smith, G.W., Vale, W., Lee, KF, Rivier, C. Les souris dépourvues de récepteurs du facteur de libération de la corticotropine (CRF) de type 1 présentent une réponse ACTH atténuée à l'alcool aigu malgré une expression constitutive du gène CRF hypothalamique régulée à la hausse. (2001) De l'alcool. Clin. Exp. Res. 25 (3): 427-33.

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Bentley, Californie, Lee, KF Le p75 est important pour la croissance des axones et la migration des cellules de Schwann au cours du développement. (2000) Journal of Neuroscience. 20 (20): 7706-15.

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Bradbury, MJ, McBurnie, MI, Denton, DA, Lee, KF, Vale, WW Modulation de l'hypophagie et de la perte de poids induites par l'urocortine par déficit en récepteur 1 du facteur de libération de la corticotropine chez la souris. (2000) Endocrinologie. 141(8):2715-24. DOI : 10.1210/endo.141.8.7606

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Syroid, DE, Maycox, PJ, Soilu-Hänninen, M., Petratos, S., Bucci, T., Burrola, P., Murray, S., Cheema, S., Lee, KF, Lemke, G., Kilpatrick, TJ Induction de la mort postnatale des cellules de Schwann par le récepteur de neurotrophine de faible affinité in vitro et après axotomie. (2000) Journal of Neuroscience. 20 (15): 5741-7.

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Contarino, A., Dellu, F., Koob, GF, Smith, GW, Lee, KF, Vale, WW, Or, LH Dissociation de l'activation locomotrice et suppression de la prise alimentaire induites par le CRF chez les souris déficientes en CRFR1. (2000) Endocrinologie. 141(7):2698-702. DOI : 10.1210/endo.141.7.7653

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Bale, TL, Contarino, A., Smith, GW, Chan, R., Gold, LH, Sawchenko, PE, Koob, GF, Vale, WW, Lee, KF Les souris déficientes en récepteur 2 de l’hormone de libération de la corticotropine présentent un comportement anxieux et sont hypersensibles au stress. (2000) Génétique de la nature. 24(4):410-4. DOI : 10.1038/74263

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Lin, W., Sanchez, HB, Deerinck, T., Morris, JK, Ellisman, M., Lee, KF Développement aberrant des axones moteurs et des synapses neuromusculaires chez les souris déficientes en erbB2. (2000) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 97 (3): 1299-304.

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Blume-Jensen, P., Jiang, G., Hyman, R., Lee, KF, O'Gorman, S., Hunter, T. L'activation de la phosphatidylinositol 3'-kinase induite par le récepteur du facteur de cellules souches/kit est essentielle à la fertilité masculine. (2000) Génétique de la nature. 24(2):157-62. DOI : 10.1038/72814

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Morris, JK, Lin, W., Hauser, C., Marchuk, Y., Getman, D., Lee, KF Le sauvetage du défaut cardiaque chez les souris mutantes ErbB2 révèle les rôles essentiels d'ErbB2 dans le développement du système nerveux périphérique. (1999) Neuron. 23 (2): 273-83.

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Li, Q., Lu, Q., Hwang, JY, Büscher, D., Lee, KF, Izpisua-Belmonte, JC, Verma, IM Les souris déficientes en IKK1 présentent un développement anormal de la peau et du squelette. (1999) Gènes et développement. 13 (10): 1322-8.

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Li, Q., Van Anvers, D., Mercurio, F., Lee, KF, Verma, IM Dégénérescence hépatique sévère chez des souris dépourvues du gène IkappaB kinase 2. (1999) Science. 284 (5412): 321-5.

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Turnbull, AV, Smith, GW, Lee, S., Vale, WW, Lee, KF, Rivier, C. Les souris déficientes en récepteur CRF de type I présentent une réponse hypophyso-surrénalienne prononcée à l'inflammation locale. (1999) Endocrinologie. 140(2):1013-7. DOI : 10.1210/endo.140.2.6675

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Des études récentes indiquent que la régulation de la sécrétion d'adrénocorticotropine (ACTH) par le facteur de libération de la corticotropine (CRF) est médiée principalement par le récepteur CRF de type I (CRF-R1). En effet, les souris déficientes en CRF-R1 (CRF-R1 -/-) présentent une altération marquée de l'axe hypophyso-surrénalien. Cependant, les concentrations plasmatiques d'ACTH des souris CRF-R1 -/- non stressées sont similaires à celles des souris sauvages. Nous démontrons ici que l'arginine vasopressine (AVP) est un sécrétagogue majeur de l'ACTH chez les souris CRF-R1 -/- au repos, car l'administration de sérum anti-AVP, mais pas de sérum anti-CRF, a considérablement réduit (de 60 %) les concentrations plasmatiques d'ACTH au repos chez ces mutants. Nous avons également étudié la réponse hypophyso-surrénalienne à l'inflammation locale induite par la térébenthine chez les souris CRF-R1 -/-. L'administration de térébenthine dans le membre postérieur de souris CRF-R1 -/- a entraîné un gonflement légèrement inférieur (15-25 %) du membre, mais une augmentation dix fois supérieure des taux plasmatiques d'IL-10, par rapport aux témoins CRF-R6 +/+. L'inflammation locale induite par la térébenthine a entraîné des élévations marquées des concentrations plasmatiques d'ACTH et de corticostérone chez les souris CRF-R1 -/- et les souris sauvages, mais la sécrétion d'ACTH n'a pu être inhibée par les sérums anti-CRF et anti-AVP que chez les souris sauvages. Ces données indiquent que la sécrétion d'ACTH au repos chez les souris CRF-R1 -/- est en partie attribuable à des mécanismes dépendants de l'AVP. De plus, alors que chez les souris normales, la réponse hypophyso-surrénalienne à l'inflammation locale est largement médiée par des mécanismes dépendants de CRF, les souris déficientes en CRF-R1 sont néanmoins capables de déclencher une réponse hypophyso-surrénalienne par des mécanismes qui ne dépendent pas de manière critique de l'action de CRF ou de l'AVP.

Peterson, DA, Dickinson-Anson, HA, Leppert, JT, Lee, KF, Gage, FH Perte neuronale centrale et troubles du comportement chez les souris dépourvues du récepteur de neurotrophine p75. (1999) Journal de neurologie comparée. 404 (1): 1-20.

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Le récepteur p75 de la neurotrophine est un récepteur de faible affinité qui se lie aux neurotrophines. Afin d'étudier le rôle de p75 dans la survie et la fonction des neurones centraux, des souris mutantes p75 nulles et des souris sauvages de la même portée ont été testées sur des tâches comportementales. Les souris mutantes nulles ont montré des déficits de performance significatifs dans les tâches de labyrinthe aquatique, d'évitement inhibiteur, d'activité motrice et d'habituation, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement cognitif ou représenter une déficience sensorimotrice globale. Les souris mutantes p75 nulles et les souris sauvages de la même portée ont été évaluées pour le déficit cholinergique central en utilisant la stéréologie quantitative pour estimer le nombre total de neurones dans le cerveau antérieur basal et le striatum, ainsi que pour les sous-populations exprimant le récepteur de neurotrophine à haute affinité tyrosine kinase A (trkA) et la choline acétyltransférase (ChAT). Dans le cerveau adulte, les neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal bénéficient d'un soutien trophique dérivé de la cible, contrairement aux neurones cholinergiques du striatum. Les souris adultes mutantes p75 nulles présentaient une réduction significative du volume du cerveau antérieur basal de 25 % et une perte correspondante significative de 37 % du nombre total de neurones du cerveau antérieur basal. La population de neurones ChAT-positifs du cerveau antérieur basal chez les souris déficientes en p75 a diminué significativement de 27 %, tandis que la population trkA-positive n'a pas changé significativement. Il n'y a eu aucune modification significative du volume striatal ou du nombre de neurones striataux, que ce soit au total ou par sous-population cholinergique. Ces résultats démontrent la vulnérabilité à l'absence de p75 dans les neurones centraux adultes qui sont dépendants de la neurotrophine. De plus, la perte de neurones centraux non cholinergiques chez les souris dépourvues de p75 suggère un rôle de p75 dans la survie cellulaire par un mécanisme encore indéterminé. Les effets directs et indirects possibles de la perte de p75 sur la survie neuronale sont discutés.

Smith, GW, JM Aubry, F. Dellu, A. Contarino, LM Bilezikjian, LH Gold, R. Chen, Y. Marchuk, C. Hauser, CA Bentley, PE Sawchenko, GF Koob, W. Vale, Lee, KF Les souris déficientes en récepteur du facteur de libération de la corticotropine 1 présentent une anxiété diminuée, une réponse au stress altérée et un développement neuroendocrinien aberrant. (1998) Neuron. 20 (6): 1093-102.

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Wang, L., Zoppè, M., Hackeng, TM, Griffin, JH, Lee, KF, Verma, IM Un modèle de souris déficient en facteur IX pour la thérapie génique de l'hémophilie B. (1997) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 94 (21): 11563-6.

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Anton, ES, Marchionni, MA, Lee, KF, Rakic, P. Rôle de la signalisation GGF/neuréguline dans les interactions entre les neurones migrateurs et la glie radiale dans le cortex cérébral en développement. (1997) Développement. 124 (18): 3501-10.

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Sarram, S., Lee, KF, Byers, MR Innervation dentaire et CGRP chez les souris adultes déficientes en p75. (1997) Journal de neurologie comparée. 385 (2): 297-308.

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Les tissus dentaires adultes présentent une biologie neurotrophique inhabituelle. Les fibroblastes pulpaires expriment le facteur de croissance nerveuse (NGF) et le récepteur de neurotrophine p75 de faible affinité ; leurs fibres nerveuses sensorielles expriment p75 et trk A, tandis que les fibres sympathiques pulpaires sont dépourvues de p75. Suite à une lésion dentaire, on observe une augmentation du NGF pulpaire, la formation de terminaisons nerveuses sensorielles et une immunoréactivité accrue pour le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), un neuropeptide sensoriel. Dans la présente étude, nous avons analysé la structure dentaire et l'innervation de la pulpe et du ligament parodontal chez des souris adultes jeunes (6-8 semaines, 3 mois) et âgées (5-12 mois) porteuses d'une mutation nulle du gène p75, et comparé les résultats à ceux de témoins sauvages du même âge. Nos hypothèses étaient que la structure dentaire serait anormale et que l'innervation pulpaire serait fortement réduite, car elle est principalement constituée de fibres nociceptives, dont la peau est fortement appauvrie chez les souris p75(-/-). Français Les tissus ont été fixés, radiographiés pour la morphologie dentaire macroscopique, décalcifiés et analysés pour l'immunoréactivité du CGRP et pour un marqueur nerveux général, le produit du gène protéique 9.5. Les radiographies ont montré des couronnes molaires usées chez les souris déficientes en p75. La microscopie optique a confirmé l'usure accélérée des molaires et a montré une immunoréactivité intense du CGRP dans les terminaisons nerveuses pulpaires des souris mutantes, comparée à une diminution progressive de l'intensité du CGRP chez les témoins au cours du vieillissement normal. L'intensité du CGRP chez les paires de souris âgées de 5 à 12 mois était trois fois plus élevée chez les mutantes (P < 0.03), et chez les souris plus jeunes, le mutant avait toujours plus de CGRP que son témoin apparié. L'innervation du ligament molaire chez toutes les souris déficientes en p75 était similaire à celle des témoins, à l'exception d'une pousse nerveuse près de la perte osseuse chez les mutantes. Les incisives des souris mutantes ne présentaient pas d'usure inhabituelle et leur immunoréactivité pulpaire au CGRP restait normale, mais leur ligament parodontal présentait moins de terminaisons nerveuses ramifiées fines à tous les âges. Ainsi, la majeure partie de l'innervation des dents et de leurs tissus de soutien s'est développée normalement, et les seules modifications neuronales chez les souris mutantes p75(-/-) ont été la réduction des récepteurs sensoriels des ligaments incisifs et l'augmentation du CGRP molaire. Les nerfs sensoriels des dents perdent progressivement leur intensité en neuropeptides avec le vieillissement, mais cela ne s'est pas produit chez les souris mutantes, ce qui suggère que l'usure molaire accélérée a stimulé des niveaux élevés et persistants de CGRP.

Lee, S., Rivier, C. Effet d'un traitement répété à l'activine-A sur l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique du rat mâle adulte. (1997) Biol. Reprod. 56 (4): 969-75.

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Français La présente étude a été entreprise pour déterminer si l'activine-A recombinante augmente les niveaux d'ARNm du peptide GnRH, et si ce phénomène est corrélé à une augmentation de la libération de FSH et/ou de LH. Une injection sous-cutanée aiguë d'activine-A (120 microgrammes/kg de poids corporel) à des rats mâles adultes s'est avérée augmenter significativement (p < 0.01) les taux plasmatiques de FSH, sans modification détectable de la libération de LH ou de testostérone (T). De même, il n'y avait pas de différence significative entre les valeurs d'ARNm de la GnRH mesurées dans la zone préoptique médiale de l'hypothalamus. Lorsque l'activine-A a été administrée sous-cutanée toutes les 8 heures pendant sept traitements consécutifs, des résultats similaires ont été obtenus pour la libération de gonadotrophine ; de plus, nous avons observé une régulation positive significative (p < 0.01) des niveaux d'ARNm de la GnRH hypothalamique. Français L'administration d'activine-A par voie intracérébroventriculaire (icv, 6 microgrammes/rat) selon le même schéma chronique a également produit une augmentation significative (p < 0.01) des taux de FSH, ainsi qu'une élévation modeste, mais détectable, des concentrations de LH et une augmentation importante de la sécrétion de T. En revanche, il n'y a eu aucune modification des concentrations d'ARNm de la GnRH à l'état d'équilibre. Collectivement, ces résultats montrent que l'injection systémique (sc) et centrale (icv) d'activine-A stimule la sécrétion de FSH. Alors que nous avions initialement pensé que l'absence de réponse des neurones hypothalamiques à GnRH aux injections icv d'activine pouvait être due à une augmentation du feedback stéroïdien, l'observation que des résultats comparables ont été obtenus chez les rats intacts et castrés ne soutient pas cette hypothèse. Une possibilité est que l'influence stimulante précédemment rapportée du traitement par activine-A icv sur les neurones qui fabriquent le facteur de libération de la corticotropine, et par conséquent sur les concentrations de catécholamines circulantes, puisse avoir augmenté l'activité testiculaire indépendamment des changements dans la fonction hypophysaire.

Syroid, DE, Maycox, PR, Burrola, PG, Liu, N., Wen, D., Lee, KF, Lemke, G., Kilpatrick, TJ Mort cellulaire dans la lignée cellulaire de Schwann et sa régulation par la neuréguline. (1996) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 93 (17): 9229-34.

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ElShamy, WM, Linnarsson, S., Lee, KF, Jaenisch, R., Ernfors, P. Besoins prénataux et postnataux de NT-3 pour la survie des neuroblastes sympathiques et l'innervation de cibles spécifiques. (1996) Développement. 122 (2): 491-500.

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Lee, KF, Simon, H., Chen, H., Bates, B., Hung, MC, Hauser, C. Nécessité du récepteur de la neuréguline erbB2 dans le développement neuronal et cardiaque. (1995) Nature. 378(6555):394-8. DOI: 10.1038/378394a0

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Ernfors, P., Kucera, J., Lee, KF, Loring, J., Jaenisch, R. Études sur le rôle physiologique du facteur neurotrophique dérivé du cerveau et de la neurotrophine-3 chez les souris knock-out. (1995) Journal international de biologie du développement. 39 (5): 799-807.

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Curtis, R., Adryan, KM, Stark, JL, Park, JS, Compton, DL, Weskamp, G., Huber, LJ, Chao, MV, Jaenisch, R., Lee, KF Rôle différentiel du récepteur de neurotrophine de faible affinité (p75) dans le transport axonal rétrograde des neurotrophines. (1995) Neuron. 14 (6): 1201-11.

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Ernfors, P., Lee, KF, Kucera, J., Jaenisch, R. Le manque de neurotrophine-3 entraîne des déficiences du système nerveux périphérique et une perte des afférences proprioceptives des membres. (1994) Téléphone 77 (4): 503-12.

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Lee, KF, Davies, AM, Jaenisch, R. Les neurones sensoriels de la racine dorsale embryonnaire et les neurones sympathiques néonatals déficients en p75 présentent une sensibilité diminuée au NGF. (1994) Développement. 120 (4): 1027-33.

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Lee, KF, Bachman, K., Landis, S., Jaenisch, R. Dépendance à p75 pour l'innervation de certaines cibles sympathiques. (1994) Science. 263 (5152): 1447-9.

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Ernfors, P., Lee, KF, Jaenisch, R. Les souris dépourvues de facteur neurotrophique dérivé du cerveau développent des déficits sensoriels. (1994) Nature. 368(6467):147-50. DOI: 10.1038/368147a0

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Vassalli, A., Matzuk, MM, Gardner, HA, Lee, KF, Jaenisch, R. La perturbation du gène de la sous-unité bêta B de l'activine/inhibine entraîne des défauts dans le développement des paupières et la reproduction féminine. (1994) Gènes et développement. 8 (4): 414-27.

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Les inhibines et les activines sont des facteurs de croissance dimériques appartenant à la superfamille des facteurs de croissance transformants bêta, une classe de peptides capables de réguler la croissance et la différenciation de divers types cellulaires. Récemment, les activines ont été impliquées dans le développement précoce des vertébrés grâce à leur capacité à induire, dans des explants d'embryons de Xénope, des modifications morphologiques et moléculaires caractéristiques de l'induction du mésoderme. Afin de mieux comprendre ces processus, nous avons utilisé la recombinaison homologue dans des cellules souches embryonnaires pour créer des souches de souris porteuses de mutations du gène codant pour la sous-unité bêta B de l'activine/inhibine. Ces souris devraient présenter un déficit en activine B (bêta B:bêta B), en activine AB (bêta A:bêta B) et en inhibine B (alpha:bêta B). Des animaux mutants viables ont été générés, indiquant que la sous-unité bêta B n'est pas essentielle à la formation du mésoderme chez la souris. Les animaux mutants souffraient cependant de troubles distincts du développement et de la reproduction. Un échec apparent de la fusion des paupières au cours du développement embryonnaire tardif a entraîné des lésions oculaires chez les animaux mutants. Alors que les mâles déficients en bêta B se reproduisaient normalement, les femelles mutantes présentaient une capacité de reproduction profondément altérée, caractérisée par une létalité périnatale de leur progéniture. Le phénotype des souris mutantes suggère que l'activine bêta B (1) joue un rôle dans le développement fœtal tardif et (2) est essentielle à la fécondité des femelles. De plus, nous avons constaté que l'expression de la sous-unité bêta A de l'activine est fortement régulée à la hausse dans les ovaires des femelles mutantes. Une régulation altérée de l'activine bêta A chez les souris déficientes en bêta B pourrait contribuer au phénotype mutant.

Ernfors, P., Lee, KF, Jaenisch, R. Actions locales dérivées et putatives des neurotrophines dans le système nerveux périphérique. (1994) Progrès dans la recherche sur le cerveau. 103: 43-54.

Davies, AM, Lee, KF, Jaenisch, R. Les neurones sensoriels trijumeaux déficients en p75 ont une réponse altérée au NGF mais pas aux autres neurotrophines. (1993) Neuron. 11 (4): 565-74.

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Lee, KF, Li, E., Huber, LJ, Landis, SC, Sharpe, AH, Chao, MV, Jaenisch, R. La mutation ciblée du gène codant pour le récepteur NGF p75 à faible affinité entraîne des déficits du système nerveux sensoriel périphérique. (1992) Téléphone 69 (5): 737-49.

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Rosen, JM, Bayna, E., Lee, KF Analyse de l'expression des gènes des protéines du lait chez les souris transgéniques. (1989) Biologie moléculaire et médecine. 6 (6): 501-9.

Rosen, JM, Poyet, P., Goodman, H., Lee, KF Mécanismes par lesquels la prolactine et les glucocorticoïdes régulent l'expression des gènes de la caséine. (1989) Symposium de la Société de biochimie. 55: 115-23.

Lee, KF, Atiee, SH, Henning, SJ, Rosen, JM Contribution relative des séquences promotrices et intragéniques dans la régulation hormonale des transgènes de la bêta-caséine du rat. (1989) Endocrinologie moléculaire. 3(3):447-53. DOI: 10.1210/mend-3-3-447

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Lee, KF, Atiee, SH, Rosen, JM Régulation différentielle de l'expression du gène de fusion de la bêta-caséine-chloramphénicol acétyltransférase du rat chez des souris transgéniques. (1989) Biologie moléculaire et cellulaire. 9 (2): 560-5.

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Français Des études antérieures dans notre laboratoire ont démontré l'expression mammaire spécifique de l'intégralité du gène de la bêta-caséine de rat avec 3.5 kilobases (kb) d'ADN en 5' et 3.0 kb d'ADN en 3' chez des souris transgéniques (Lee et al., Nucleic Acids Res. 16:1027-1041, 1988). Afin de localiser les séquences dictant cette spécificité, des lignées de souris transgéniques portant deux gènes de fusion différents promoteur de la bêta-caséine de rat-chloramphénicol acétyltransférase bactérienne (cat) ont été établies. Vingt et huit lignées de souris transgéniques portant deux gènes de fusion contenant respectivement 2.3 ou 0.5 kb d'ADN flanquant en 5' du gène de la bêta-caséine de rat ainsi que l'exon I non codant et 0.5 kb d'intron A ont été identifiées, la plupart d'entre elles ayant transmis les transgènes à leur descendance selon un schéma mendélien. L'activité CAT a été détectée principalement dans la glande mammaire en lactation des souris transgéniques femelles, mais pas dans le coussinet adipeux mammaire des mâles. Une variation de plusieurs centaines de fois du niveau d'expression de cat a été observée dans la glande mammaire de différentes lignées de souris, probablement en raison du site d'intégration des transgènes. L'activité CAT a augmenté dans la glande mammaire pendant le développement, de la vierge à la mi-grossesse et à la lactation. De manière inattendue, les transgènes caséine-cat ont également été exprimés dans le thymus de différentes lignées de souris mâles et femelles, dans certains cas à des niveaux équivalents à ceux observés dans la glande mammaire. Contrairement à la glande mammaire, l'activité CAT a diminué pendant la gestation et la lactation dans le thymus. Ainsi, 0.5 kb d'ADN flanquant en 5' du gène de la bêta-caséine de rat, ainsi que l'exon I non codant et 0.5 kb d'intron A, suffisent à cibler l'expression du gène bactérien cat vers la glande mammaire des souris en lactation.

Lee, KF, DeMayo, FJ, Atiee, SH, Rosen, JM Expression tissulaire spécifique du gène de la bêta-caséine du rat chez des souris transgéniques. (1988) Recherche sur les acides nucléiques. 16 (3): 1027-41.

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Kuo Fen Lee, PhD

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