Réparer les cellules nerveuses après une blessure et dans les maladies chroniques

Réparer les cellules nerveuses après une blessure et dans les maladies chroniques

Des chercheurs de Salk découvrent que la protéine Mitf intervient dans la fonction de réparation du système nerveux périphérique des souris, offrant ainsi une nouvelle cible thérapeutique potentielle

LA JOLLA—Chaque année aux États-Unis, il y a plus de 3 millions de cas de neuropathie périphérique, dans lesquels les nerfs situés en dehors du cerveau et de la moelle épinière sont endommagés et provoquent des douleurs et une perte de sensation dans les zones touchées. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite d'un diabète, d'une blessure, d'une maladie génétiquement héréditaire, d'une infection, etc. Les scientifiques de Salk ont ​​découvert chez la souris un mécanisme permettant de réparer les nerfs endommagés lors d'une neuropathie périphérique. Ils ont découvert que la protéine Mitf aide à activer la fonction de réparation des cellules de Schwann spécialisées du système nerveux.

Les résultats, publiés dans Cell Reports le 28 novembre 2023, ont le potentiel d’inspirer de nouvelles thérapies qui renforcent la fonction de réparation et guérissent la neuropathie périphérique.

"Nous voulions savoir quels mécanismes contrôlent la réponse aux dommages dans les nerfs périphériques dans diverses conditions, comme un traumatisme aigu, des troubles génétiques ou des maladies dégénératives", explique le professeur auteur principal. Samuel Pfaff. "Nous avons découvert que les cellules de Schwann, qui sont des cellules spéciales des nerfs qui protègent et soutiennent les axones des neurones, entrent dans leur état de réparation grâce à une voie médiée par la protéine Mitf."

Le système nerveux périphérique est constitué de tous les nerfs qui partent du cerveau et de la moelle épinière pour nous procurer des sensations dans tout notre corps. Il existe de nombreux types de cellules dans les nerfs périphériques, mais Pfaff et son équipe se concentrent sur la compréhension des neurones, qui transmettent l'information dans tout le système nerveux, et des cellules de Schwann, qui protègent les neurones sains et réparent ceux qui sont endommagés.

La capacité du système nerveux périphérique à réparer les dommages est remarquable si l'on considère que le système nerveux central, composé du cerveau et de la moelle épinière, n'est pas capable de réparer les dommages. Pourtant, les mécanismes qui orchestrent cet exploit restent mal compris.

Pour comprendre comment les cellules de Schwann se différencient pour commencer à réparer les lésions nerveuses périphériques, les chercheurs ont examiné des modèles murins atteints de la maladie de Charcot Marie Tooth (CMT), un type de neuropathie héréditaire.

"En me lançant dans ce projet, je pensais que lorsque vous souffrez d'un trouble génétique de dégénérescence nerveuse, les cellules meurent et la récupération n'est pas possible", explique la première auteure Lydia Daboussi, ancienne chercheuse postdoctorale au laboratoire de Pfaff et actuelle professeure adjointe à l'UC Los Angeles. . "Mais nos résultats montrent qu'il existe des programmes génétiques activés par Mitf qui réparent certains des dommages causés dans ces scénarios de maladies chroniques, et lorsque vous désactivez ces programmes, les symptômes de la maladie s'aggravent."

Chez les souris atteintes de CMT, les chercheurs ont remarqué que les cellules de Schwann effectuant les réparations présentaient des niveaux élevés de Mitf dans leurs noyaux, où sont stockées les instructions génétiques expliquant comment devenir une cellule de Schwann et comment effectuer les réparations.

Après avoir étudié cette relation entre les cellules Mitf et Schwann, ils ont découvert que Mitf se trouvait dans le cytoplasme des cellules Schwann jusqu'à ce qu'ils détectent des lésions neuronales. Les dommages ont ensuite incité Mitf à se déplacer du cytoplasme de la cellule vers le noyau, où il demanderait à la cellule de Schwann d'effectuer des réparations.

Pour valider l’importance de Mitf dans la création de cellules de Schwann réparatrices, les chercheurs ont complètement supprimé Mitf. Dans les cas de traumatisme et de CMT, la réparation nerveuse a été arrêtée en l'absence de Mitf, démontrant que Mitf est nécessaire à la réparation et à la régénération des nerfs périphériques.

Selon Daboussi, Mitf agit comme un extincteur. Toujours là, assis dans la cellule Schwann, inaperçu jusqu'à ce que des dommages surviennent. Et lorsque ces dommages surviennent, Mitf est prêt à partir et active immédiatement les fonctions de réparation de la cellule.

Le plus surprenant, a noté Pfaff, était que Mitf orchestrait ces réparations au cours d'une maladie chronique comme la CMT.

"L'exploitation des programmes de réparation des cellules de Schwann présente un grand potentiel dans le traitement des maladies chroniques", déclare Pfaff, également titulaire de la chaire Benjamin H. Lewis à Salk. « Il est possible qu'avec des thérapies ciblées, nous puissions inciter davantage de cellules de Schwann à réparer les lésions nerveuses périphériques et mener à bien ces réparations dans les cas chroniques. De plus, maintenant que nous comprenons mieux les mécanismes de réparation, nous pouvons voir s’il est également possible d’initier des réparations dans le tronc cérébral et la moelle épinière.

À l’avenir, les chercheurs souhaitent s’intéresser plus particulièrement à la neuropathie diabétique, la neuropathie périphérique la plus courante. Ils espèrent également explorer des thérapies qui renforcent cette voie de réparation afin de créer davantage de cellules de Schwann programmées pour réparer les dommages, que la source soit un traumatisme, une génétique ou un développement au fil du temps.

Les autres auteurs incluent Giancarlo Costaguta, Miriam Gullo, Nicole Jasinski, Veronica Pessino, Brendan O'Leary, Karen Lettieri et Shawn Driscoll de Salk.

Le travail a été soutenu par le Sol Goldman Charitable Trust, Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health (subventions NCI CCSG : P30 014195, NCI CCSG : P30 014195, S10 OD023427, S10 OD026929, 1 RO1 NS123160-01), un George E. Une bourse Hewitt, une bourse Salk Women & Science et une bourse Jonas Salk.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113282