Protéger les cellules cérébrales avec le cannabinol

Protéger les cellules cérébrales avec le cannabinol

Les scientifiques de Salk observent les propriétés neuroprotectrices du cannabinol chez les mouches des fruits et identifient des analogues du cannabinol qui pourraient servir de thérapies futures prometteuses pour les lésions cérébrales traumatiques, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

LA JOLLA — Une personne sur dix de plus de 10 ans développe un trouble neurologique lié à l'âge, comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Pourtant, les options thérapeutiques restent rares pour cette population. Les scientifiques ont commencé à étudier si les cannabinoïdes – des composés dérivés du cannabis, comme le THC (tétrahydrocannabinol) et le CBD (cannabidiol) – pourraient offrir une solution. Un troisième cannabinoïde, moins connu, le CBN (cannabinol), a récemment suscité l'intérêt des chercheurs, qui ont commencé à explorer le potentiel clinique de cette substance plus douce et moins psychoactive.

Dans une nouvelle étude, des scientifiques du Salk Institute expliquent comment le CBN protège le cerveau contre le vieillissement et la neurodégénérescence, puis utilisent leurs résultats pour développer des thérapies potentielles. Les chercheurs ont créé quatre composés inspirés du CBN, plus neuroprotecteurs que la molécule de CBN standard, dont l'un s'est révélé très efficace dans le traitement des lésions cérébrales traumatiques chez un modèle de drosophile.

Les résultats, publiés dans Biologie redox le 29 mars 2024, suggèrent que le CBN est prometteur dans le traitement des troubles neurologiques tels que les lésions cérébrales traumatiques, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, et soulignent également comment de nouvelles études sur les effets du CBN sur le cerveau pourraient inspirer le développement de nouvelles thérapies à usage clinique.

« Non seulement le CBN possède des propriétés neuroprotectrices, mais ses dérivés ont le potentiel de devenir de nouvelles thérapies pour divers troubles neurologiques », explique le professeur de recherche Paméla Maher, auteur principal de l'étude. « Nous avons pu identifier les groupes actifs du CBN responsables de cette neuroprotection, puis les améliorer pour créer des composés dérivés dotés d'une plus grande capacité neuroprotectrice et d'une efficacité comparable à celle d'un médicament. »

De nombreux troubles neurologiques entraînent la mort de cellules cérébrales appelées neurones, due au dysfonctionnement de leurs mitochondries, qui produisent de l'énergie. Le CBN exerce son effet neuroprotecteur en prévenant ce dysfonctionnement mitochondrial. Cependant, la manière exacte dont le CBN y parvient et la possibilité pour les scientifiques d'améliorer ses capacités neuroprotectrices restent floues.

L'équipe Salk avait précédemment découvert que le CBN modulait plusieurs caractéristiques de la fonction mitochondriale afin de protéger les neurones contre une forme de mort cellulaire appelée oxytose/ferroptose. Après avoir découvert ce mécanisme d'activité neuroprotectrice du CBN, ils ont commencé à appliquer des méthodes de découverte de médicaments, tant académiques qu'industrielles, pour mieux caractériser et tenter d'améliorer cette activité.

Ils ont d'abord décomposé le CBN en petits fragments et observé lesquels de ces fragments étaient les neuroprotecteurs les plus efficaces en analysant chimiquement leurs propriétés. Ensuite, ils ont conçu et construit quatre nouveaux analogues du CBN – des sosies chimiques – dans lesquels ces fragments ont été amplifiés, puis soumis au criblage de médicaments.

« Nous recherchions des analogues du CBN capables de pénétrer le cerveau plus efficacement, d'agir plus rapidement et de produire un effet neuroprotecteur plus puissant que le CBN lui-même », explique Zhibin Liang, premier auteur et chercheur postdoctoral au laboratoire de Maher. « Les quatre analogues du CBN que nous avons sélectionnés présentaient des propriétés chimiques médicinales améliorées, ce qui était enthousiasmant et essentiel pour notre objectif de les utiliser comme agents thérapeutiques. »

Pour tester les propriétés médicinales chimiques des quatre analogues du CBN, l'équipe les a appliqués à des cultures de cellules nerveuses murines et humaines. En initiant l'oxytose/ferroptose de trois manières différentes, ils ont constaté que chacun des quatre analogues 1) était capable de protéger les cellules de la mort et 2) possédait des capacités neuroprotectrices similaires à celles du CBN classique.

Les analogues efficaces ont ensuite été testés sur un modèle de drosophile présentant un traumatisme crânien. L'un des analogues, CP1, s'est révélé particulièrement efficace dans le traitement des traumatismes crâniens, affichant le taux de survie le plus élevé après l'apparition de la maladie.

« Nos résultats contribuent à démontrer le potentiel thérapeutique du CBN, ainsi que l'opportunité scientifique qui s'offre à nous de reproduire et d'affiner ses propriétés pharmacologiques », déclare Maher. « Pourrions-nous un jour administrer cet analogue du CBN aux joueurs de football la veille d'un match important, ou aux survivants d'accidents de voiture à leur arrivée à l'hôpital ? Nous sommes impatients de voir l'efficacité de ces composés pour protéger le cerveau de nouvelles lésions. »

À l'avenir, les chercheurs continueront de cribler et de caractériser ces analogues du CBN et d'affiner leurs modèles chimiques. Ils étudieront également de plus près la neurodégénérescence liée à l'âge et les modifications des cellules cérébrales, notamment mitochondriales, afin de déterminer comment mieux adapter ces composés de type médicamenteux pour favoriser la santé cellulaire et prévenir le dysfonctionnement neuronal lié à l'âge.

Parmi les autres auteurs figurent David Soriano-Castell et Wolfgang Fischer de Salk, ainsi qu'Alec Candib et Kim Finley du Shiley Bioscience Center de l'Université d'État de San Diego.

Le travail a été soutenu par le Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research du Salk Institute, la Bundy Foundation, la Shiley Foundation, les National Institutes of Health (R01AG067331, R21AG064287, R01AG069206, RF1AG061296, R21AG067334, NCI CCSG P30CA01495, NlA P30AG068635, S10OD021815) et le Helmsley Center for Genomic Medicine.

DOI: 10.1016 / j.redox.2024.103138