Utiliser le « scalpel invisible » du corps pour éliminer le cancer du cerveau

Utiliser le « scalpel invisible » du corps pour éliminer le cancer du cerveau

Les scientifiques de Salk découvrent que l'immunothérapie anti-CTLA-4 prolonge la vie des souris atteintes de glioblastome et découvrent une nouvelle façon dont les cellules tuent le cancer

LA JOLLA — Le glioblastome, la forme la plus courante et la plus mortelle de cancer du cerveau, se développe rapidement et envahit et détruit les tissus cérébraux sains. La tumeur projette des filaments cancéreux dans le cerveau, rendant son ablation chirurgicale extrêmement difficile, voire impossible.

Les scientifiques de Salk ont découvert que le traitement d'immunothérapie anti-CTLA-4 améliore considérablement la survie des souris atteintes de glioblastome. Ils ont également découvert que ce traitement dépendait de l'infiltration cérébrale de cellules immunitaires appelées lymphocytes T CD4+, qui déclenchaient l'activité destructrice de tumeurs d'autres cellules immunitaires, appelées microglies, présentes en permanence dans le cerveau.

Publié dans Immunité le 11 août 2023, les résultats montrent l'intérêt d'exploiter les propres cellules immunitaires du corps pour lutter contre le cancer du cerveau et pourraient conduire à des immunothérapies plus efficaces pour traiter le cancer du cerveau chez l'homme.

« Il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre le glioblastome. Un diagnostic aujourd’hui est en quelque sorte une condamnation à mort », déclare le professeur Susan Kaech, auteur principal et directeur du Centre NOMIS d'immunobiologie et de pathogénèse microbienne. « Nous sommes ravis de découvrir un protocole d'immunothérapie qui utilise les propres cellules immunitaires de la souris pour combattre le cancer du cerveau et conduit à une réduction considérable, voire à l'élimination, de la tumeur. »

Lorsque les traitements anticancéreux classiques comme la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie cessent d'être efficaces, les médecins se tournent de plus en plus vers l'immunothérapie. L'immunothérapie stimule les cellules immunitaires de l'organisme à rechercher et à détruire les cellules cancéreuses. Bien que non universelle, l'immunothérapie est efficace sur de nombreuses tumeurs et a permis à de nombreux patients d'obtenir des réponses anticancéreuses fortes et durables. Kaech souhaitait trouver de nouvelles façons d'exploiter le système immunitaire afin de développer des traitements plus sûrs et plus durables contre le cancer du cerveau.

Son équipe a découvert trois outils de lutte contre le cancer qui ont été quelque peu négligés dans la recherche sur le cancer du cerveau et qui pourraient coopérer et attaquer efficacement le glioblastome : un médicament d'immunothérapie appelé anti-CTLA-4 et deux cellules immunitaires spécialisées appelées cellules T CD4+ et microglie.

L'immunothérapie anti-CTLA-4 agit en empêchant les cellules de produire la protéine CTLA-4, qui, si elle n'est pas bloquée, inhibe l'activité des lymphocytes T. Il s'agit du premier médicament d'immunothérapie conçu pour stimuler notre système immunitaire contre le cancer, mais il a été rapidement suivi par un autre médicament, l'anti-PD-1, moins toxique et plus largement utilisé. L'efficacité de l'anti-CTLA-4 dans le traitement du glioblastome reste inconnue, l'anti-PD-1 ayant prévalu dans les essais cliniques. Malheureusement, l'anti-PD-1 s'est révélé inefficace dans plusieurs essais cliniques sur le glioblastome, un échec qui a incité Kaech à déterminer si l'anti-CTLA-4 serait différent.

Quant aux cellules immunitaires spécialisées, les lymphocytes T CD4+ sont souvent négligés dans la recherche sur le cancer au profit d'une cellule immunitaire similaire, le lymphocyte T CD8+, car ces derniers sont connus pour détruire directement les cellules cancéreuses. La microglie vit en permanence dans le cerveau, où elle patrouille à la recherche d'envahisseurs et réagit aux dommages. On ignore si elle joue un rôle dans la mort tumorale.

Dans un premier temps, les chercheurs ont comparé l'espérance de vie de souris atteintes de glioblastome traitées par anti-CTLA-4 et anti-PD-1. Après avoir découvert que le blocage de CTLA-4 prolongeait considérablement leur espérance de vie, contrairement au blocage de PD-1, l'équipe s'est attachée à comprendre ce qui rendait ce résultat possible.

Ils ont découvert qu'après un traitement anti-CTLA-4, les lymphocytes T CD4+ sécrètent une protéine appelée interféron gamma, qui provoque l'émission de signaux de stress par la tumeur tout en alertant la microglie pour qu'elle commence à dévorer ces cellules tumorales stressées. En engloutissant les cellules tumorales, la microglie présente des fragments de tumeur à sa surface pour maintenir l'attention des lymphocytes T CD4+ et stimuler la production d'interféron gamma, créant ainsi un cycle qui se répète jusqu'à la destruction de la tumeur.

« Notre étude démontre la promesse de l'anti-CTLA-4 et décrit un nouveau processus dans lequel les cellules T CD4+ et d'autres cellules immunitaires résidentes du cerveau s'associent pour tuer les cellules cancéreuses », explique le co-premier auteur Dan Chen, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Kaech.

Pour comprendre le rôle de la microglie dans ce cycle, les chercheurs ont collaboré avec le co-auteur et professeur Salk Greg Lemke, titulaire de la chaire Françoise Gilot-Salk. Depuis des décennies, Lemke ont étudié des molécules critiques, appelées récepteurs TAM, utilisées par la microglie pour envoyer et recevoir des messages cruciaux. Les chercheurs ont découvert que les récepteurs TAM ordonnaient à la microglie d'engloutir les cellules cancéreuses dans ce nouveau cycle.

« Nous avons été stupéfaits par cette nouvelle codépendance entre la microglie et les lymphocytes T CD4+ », déclare Siva Karthik Varanasi, co-auteur principal et chercheur postdoctoral au laboratoire de Kaech. « Nous sommes déjà enthousiasmés par tant de nouvelles questions biologiques et de solutions thérapeutiques qui pourraient révolutionner le traitement de cancers mortels comme le glioblastome. »

En reliant les pièces de ce puzzle qui tue le cancer, les chercheurs se rapprochent plus que jamais de la compréhension et du traitement du glioblastome.

« Nous pouvons désormais repenser le traitement du glioblastome en essayant de transformer la microglie locale entourant les tumeurs cérébrales en cellules tueuses de tumeurs », explique Kaech, titulaire de la chaire NOMIS. « Le développement d'une association entre les lymphocytes T CD4+ et la microglie crée un nouveau type de réponse immunitaire productive jusqu'alors inconnu. »

Les chercheurs examineront ensuite si ce cycle cellulaire anticancéreux est présent dans les cas de glioblastome humain. Ils souhaiteront également étudier d'autres modèles animaux présentant différents sous-types de glioblastome, afin d'approfondir leur compréhension de la maladie et de proposer des traitements optimaux.

D'autres auteurs incluent Toshiro Hara, Kacie Traina, Ming Sun, Bryan McDonald, Yagmur Farsakoglu, Josh Clanton, Shihao Xu, Lizmarie Garcia-Rivera, Thomas H. Mann, Victor Du, H. Kay Chung, Ziyan Xu, Victoria Tripple, Eduardo Casillas, Shixin Ma, Carolyn O'Connor, Qiyuan Yang, Ye Zheng et Tony Hunter de Salk.

Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (CA195613), le Cancer Research Institute, la Damon Runyon Cancer Research Foundation et une bourse du National Cancer Center.

DOI: 10.1016/j.immuni.2023.07.015