Une nouvelle molécule inverse le déclin de la mémoire de type Alzheimer

Une nouvelle molécule inverse le déclin de la mémoire de type Alzheimer

Une étude de Salk démontre que le médicament CMS121 traite la neurodégénérescence chez la souris

LA JOLLA—Un médicament candidat développé par les chercheurs de Salk, et dont il a déjà été démontré qu'il ralentissait le vieillissement des cellules cérébrales, a réussi à inverser la perte de mémoire dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer héréditaire. La nouvelle recherche, publiée en ligne en juillet 2020 dans la revue Biologie redox, ont également révélé que le médicament, CMS121, agit en modifiant la façon dont les cellules cérébrales métabolisent les molécules grasses appelées lipides.

"Il s'agissait d'un test plus rigoureux de l'efficacité de ce composé dans un cadre thérapeutique que nos études précédentes à ce sujet", déclare Paméla Maher, scientifique principal du laboratoire du professeur Salk David Schubert et auteur principal du nouvel article. "Sur la base du succès de cette étude, nous commençons maintenant à poursuivre les essais cliniques."

Au cours des dernières décennies, Maher a étudié comment un produit chimique appelé fisétine, présent dans les fruits et légumes, peut améliorer la mémoire et même prévenir la maladie de type Alzheimer Chez la souris. Plus récemment, l'équipe synthétisé différentes variantes de fisétine et a découvert que l'un, appelé CMS121, était particulièrement efficace pour améliorer la mémoire des animaux et ralentir la dégénérescence des cellules cérébrales.

Dans la nouvelle étude, Maher et ses collègues ont testé l'effet du CMS121 sur des souris qui développent l'équivalent de la maladie d'Alzheimer. L'équipe de Maher a administré à un sous-ensemble de souris des doses quotidiennes de CMS121 à partir de 9 mois, l'équivalent de l'âge moyen chez les humains, et après que les souris aient déjà commencé à montrer des problèmes d'apprentissage et de mémoire. Selon les chercheurs, le moment du traitement du laboratoire s'apparente à la façon dont un patient qui consulte le médecin pour des problèmes cognitifs pourrait être traité.

Après trois mois sous CMS121, à l'âge de 12 mois, les souris, traitées et non traitées, ont subi une batterie de tests de mémoire et de comportement. Dans les deux types de tests, les souris atteintes de la maladie de type Alzheimer qui avaient reçu le médicament ont obtenu les mêmes résultats que les animaux témoins en bonne santé, tandis que les souris non traitées atteintes de la maladie ont obtenu de moins bons résultats.

Pour mieux comprendre l'impact de CMS121, l'équipe a comparé les niveaux de différentes molécules dans le cerveau des trois groupes de souris. Ils ont découvert qu'en ce qui concerne les niveaux de lipides - des molécules grasses qui jouent un rôle clé dans les cellules de tout le corps - les souris atteintes de la maladie présentaient plusieurs différences par rapport aux souris en bonne santé et à celles traitées avec CMS121. En particulier, les chercheurs ont identifié des différences dans ce que l'on appelle la peroxydation des lipides, la dégradation des lipides qui produit des molécules de radicaux libres qui peuvent ensuite endommager les cellules. Les souris atteintes de la maladie de type Alzheimer présentaient des niveaux de peroxydation lipidique plus élevés que les souris en bonne santé ou celles traitées avec le CMS121.

"Cela a non seulement confirmé que la peroxydation lipidique est altérée dans la maladie d'Alzheimer, mais que ce médicament normalise en fait ces changements", déclare Gamze Ates, boursier postdoctoral Salk, premier auteur du nouvel article.

Les chercheurs ont ensuite montré que le CMS121 abaissait les niveaux d'une molécule productrice de lipides appelée synthétase d'acide gras (FASN), qui, à son tour, abaissait les niveaux de peroxydation lipidique. Lorsque le groupe a analysé les niveaux de FASN dans des échantillons de cerveau de patients humains décédés de la maladie d'Alzheimer, ils ont découvert que les patients avaient des quantités plus élevées de la protéine FASN que les témoins du même âge qui étaient en bonne santé cognitive, ce qui suggère que le FASN pourrait être une cible médicamenteuse pour le traitement. La maladie d'Alzheimer.

Alors que le groupe poursuit des essais cliniques, ils espèrent que d'autres chercheurs exploreront d'autres composés susceptibles de traiter la maladie d'Alzheimer en ciblant le FASN et la peroxydation lipidique.

"Il y a eu une grande lutte sur le terrain en ce moment pour trouver des cibles à atteindre", explique Maher. "Donc, identifier une nouvelle cible de manière impartiale comme celle-ci est vraiment excitant et ouvre de nombreuses portes."

Les autres chercheurs impliqués dans l'étude étaient Joshua Goldberg et Antonio Currais de Salk. Le travail a été soutenu par des subventions de la Shiley Foundation, des National Institutes of Health, de la Edward N. & Della Thome Memorial Foundation et du Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center de l'Université de Californie à San Diego.

DOI: 10.1016 / j.redox.2020.101648