Une nouvelle molécule inverse le déclin de la mémoire semblable à celui de la maladie d'Alzheimer

Une nouvelle molécule inverse le déclin de la mémoire semblable à celui de la maladie d'Alzheimer

Une étude de Salk démontre que le médicament CMS121 traite la neurodégénérescence chez la souris

LA JOLLA — Un candidat médicament développé par des chercheurs de Salk, dont l'efficacité pour ralentir le vieillissement des cellules cérébrales a été démontrée, a permis d'inverser la perte de mémoire chez un modèle murin de maladie d'Alzheimer héréditaire. Cette nouvelle étude, publiée en ligne en juillet 2020 dans la revue Biologie redox, a également révélé que le médicament, CMS121, agit en modifiant la façon dont les cellules cérébrales métabolisent les molécules grasses appelées lipides.

« Il s'agissait d'un test plus rigoureux de l'efficacité de ce composé dans un contexte thérapeutique que nos études précédentes », explique Paméla Maher, chercheur principal au laboratoire du professeur David Schubert de Salk et auteur principal de la nouvelle étude. « Forts du succès de cette étude, nous commençons maintenant à mener des essais cliniques. »

Au cours des dernières décennies, Maher a étudié comment un produit chimique appelé fisétine, présent dans les fruits et les légumes, peut améliorer la mémoire et même prévenir la maladie d'Alzheimer chez la souris. Plus récemment, l'équipe synthétisé différentes variantes de la fisétine et ont découvert que l'un d'eux, appelé CMS121, était particulièrement efficace pour améliorer la mémoire des animaux, et ralentir la dégénérescence des cellules cérébrales.

Dans cette nouvelle étude, Maher et ses collègues ont testé l'effet du CMS121 sur des souris développant l'équivalent de la maladie d'Alzheimer. L'équipe de Maher a administré à un sous-groupe de souris des doses quotidiennes de CMS121 dès l'âge de 9 mois – l'équivalent de l'âge mûr chez l'humain – et après que les souris ont commencé à présenter des troubles d'apprentissage et de mémoire. Le calendrier d'administration du traitement en laboratoire est similaire à celui d'un patient consultant un médecin pour des troubles cognitifs, expliquent les chercheurs.

Après trois mois de traitement par CMS121, à l'âge de 12 mois, les souris, traitées et non traitées, ont subi une batterie de tests de mémoire et de comportement. Dans les deux types de tests, les souris atteintes d'une maladie de type Alzheimer ayant reçu le médicament ont obtenu des résultats aussi bons que les animaux témoins sains, tandis que les souris atteintes de la maladie non traitées ont obtenu des résultats plus faibles.

Pour mieux comprendre l'impact du CMS121, l'équipe a comparé les concentrations de différentes molécules dans le cerveau des trois groupes de souris. Ils ont découvert que les taux de lipides – des molécules grasses jouant un rôle essentiel dans les cellules de l'organisme – différaient considérablement des souris saines et de celles traitées par le CMS121. Les chercheurs ont notamment identifié des différences dans la peroxydation lipidique – la dégradation des lipides qui produit des radicaux libres pouvant endommager les cellules. Les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer présentaient des taux de peroxydation lipidique plus élevés que les souris saines ou celles traitées par le CMS121.

« Cela a non seulement confirmé que la peroxydation lipidique est altérée dans la maladie d'Alzheimer, mais que ce médicament normalise en fait ces changements », explique Gamze Ates, chercheuse postdoctorale à Salk et première auteure du nouvel article.

Les chercheurs ont ensuite montré que le CMS121 diminuait les taux d'une molécule productrice de lipides appelée synthétase des acides gras (FASN), ce qui, à son tour, diminuait les taux de peroxydation lipidique. Lorsque l'équipe a analysé les taux de FASN dans des échantillons de cerveau de patients humains décédés de la maladie d'Alzheimer, elle a constaté que ces patients présentaient des taux plus élevés de protéine FASN que des témoins du même âge et en bonne santé cognitive, ce qui suggère que la FASN pourrait être une cible thérapeutique pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Alors que le groupe poursuit des essais cliniques, il espère que d'autres chercheurs exploreront des composés supplémentaires qui pourraient traiter la maladie d'Alzheimer en ciblant le FASN et la peroxydation lipidique.

« Il y a actuellement beaucoup de difficultés dans le domaine pour trouver des cibles à cibler », explique Maher. « Identifier une nouvelle cible de manière aussi impartiale est donc très stimulant et ouvre de nombreuses perspectives. »

Joshua Goldberg et Antonio Currais, de Salk, ont également participé à l'étude. Ces travaux ont été financés par des subventions de la Fondation Shiley, des National Institutes of Health, de la Fondation Edward N. & Della Thome Memorial et du Centre de recherche Shiley-Marcos sur la maladie d'Alzheimer de l'Université de Californie à San Diego.

DOI: 10.1016 / j.redox.2020.101648