Une nouvelle combinaison de médicaments agit ensemble pour réduire les tumeurs pulmonaires chez la souris

Une nouvelle combinaison de médicaments agit ensemble pour réduire les tumeurs pulmonaires chez la souris

Deux médicaments thérapeutiques, l'un approuvé par la FDA et l'autre en cours d'essais cliniques, bénéficient aux souris atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules muté LKB1, ouvrant potentiellement la voie à des essais cliniques chez l'homme.

LA JOLLA — Les traitements contre le cancer évoluent depuis longtemps vers la personnalisation, c'est-à-dire la recherche de médicaments adaptés à la tumeur spécifique de chaque patient, en fonction de profils génétiques et moléculaires spécifiques. Nombre de ces thérapies ciblées sont très efficaces, mais ne sont pas disponibles pour tous les cancers, notamment les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) porteurs d'une mutation génétique LKB1. Une nouvelle étude menée par le professeur de l'Institut Salk Ruben Shaw et l'ancienne chercheuse postdoctorale Lillian Eichner, aujourd'hui professeure adjointe à l'Université Northwestern, ont révélé que le trametinib et l'entinostat approuvés par la FDA (qui font actuellement l'objet d'essais cliniques) peuvent être administrés en tandem pour produire moins de tumeurs et des tumeurs plus petites chez les souris atteintes d'un CPNPC muté avec LKB1.

Les résultats ont été publiés dans Science Advances le mars 17, 2023.

« Pour les cas de cancer du poumon non à petites cellules porteurs de la mutation LKB1, les traitements classiques de chimiothérapie et d'immunothérapie ne sont pas efficaces », explique Shaw, auteur principal et coauteur correspondant de l'étude, et directeur du Salk's Cancer Center. « Nos résultats démontrent qu'il existe un moyen de cibler ces cas grâce à des médicaments approuvés par la FDA ou déjà en phase d'essais cliniques. Ces travaux pourraient donc facilement être utilisés pour un essai clinique chez l'homme. »

Environ 20 % des CBNPC présentent la mutation génétique LKB1, ce qui signifie qu'il n'existe actuellement aucune thérapie ciblée efficace sur le marché pour les patients atteints de ce type de cancer. Pour créer une thérapie ciblant la mutation LKB1, les chercheurs se sont tournés vers les histones désacétylases (HDAC). Les HDAC sont des protéines associées à la croissance tumorale et aux métastases cancéreuses, avec une surexpression caractéristique dans les tumeurs solides. Plusieurs inhibiteurs des HDAC sont déjà approuvés par la FDA (sans danger pour l'homme) pour certaines formes de lymphome, mais les données sur leur efficacité dans les tumeurs solides ou sur le potentiel thérapeutique accru des tumeurs présentant des altérations génétiques spécifiques font défaut.

S'appuyant sur des résultats antérieurs reliant le gène LKB1 à trois autres HDAC, tous dépendants de HDAC3, l'équipe a commencé par réaliser une analyse génétique de HDAC3 dans des modèles murins de CBNPC, découvrant un rôle crucial inattendu pour HDAC3 dans plusieurs modèles. Après avoir établi que HDAC3 était essentiel à la croissance des tumeurs mutantes LKB1, difficiles à traiter, les chercheurs ont cherché à savoir si le blocage pharmacologique de HDAC3 pouvait produire un effet tout aussi puissant.

L'équipe souhaitait tester deux médicaments : l'entinostat (un inhibiteur d'HDAC, présent dans les essais cliniques et connu pour cibler HDAC1 et HDAC3) et le trametinib, approuvé par la FDA (un inhibiteur d'une autre classe d'enzymes liées au cancer). Les tumeurs deviennent souvent rapidement résistantes au trametinib, mais un traitement concomitant par un médicament inhibant une protéine en aval de HDAC3 contribue à réduire cette résistance. Cette protéine dépendant de HDAC3, les chercheurs pensaient qu'un médicament ciblant HDAC3, comme l'entinostat, contribuerait également à gérer la résistance au trametinib.

Après avoir traité des souris atteintes d'un cancer du poumon muté LKB1 avec différents schémas thérapeutiques pendant 42 jours, l'équipe a constaté que les souris ayant reçu à la fois de l'entinostat et du trametinib présentaient un volume tumoral inférieur de 79 % et une réduction de 63 % du nombre de tumeurs pulmonaires par rapport aux souris non traitées. De plus, l'équipe a confirmé que l'entinostat constituait une option thérapeutique viable en cas de tumeur résistante au trametinib.

« Nous pensions que l'ensemble de la classe d'enzymes HDAC était directement lié à la cause du cancer du poumon mutant LKB1. Mais nous ignorions le rôle spécifique d'HDAC3 dans la croissance tumorale pulmonaire », explique Eichner, premier auteur et coauteur correspondant. « Nous avons maintenant démontré que HDAC3 est essentiel dans le cancer du poumon et qu'il constitue une vulnérabilité médicamenteuse dans la résistance thérapeutique. »

Ces résultats pourraient conduire à des essais cliniques pour tester le nouveau schéma thérapeutique chez l'homme, l'entinostat étant déjà en phase d'essais cliniques et le trametinib étant approuvé par la FDA. Il est important de noter que Shaw considère cette découverte comme révolutionnaire pour les cancers autres que le CPNPC, avec des applications potentielles pour le lymphome, le mélanome et le cancer du pancréas.

« Notre laboratoire s'est consacré à ce projet pendant des années, progressant petit à petit vers ces résultats », déclare Shaw, titulaire de la chaire William R. Brody. « C'est un véritable exemple de réussite qui montre comment la science fondamentale peut mener à des solutions thérapeutiques dans un avenir proche. »

« Mon laboratoire indépendant a la chance de faire partie du Lurie Cancer Center de la Feinberg School of Medicine de l'Université Northwestern, qui soutient activement la recherche translationnelle. Nous espérons que cet environnement facilitera le lancement d'un essai clinique basé sur ces résultats », déclare Eichner.

Les autres auteurs incluent Stephanie D. Curtis, Sonja N. Brun, Joshua T. Baumgart, Elijah Trefts, Debbie S. Ross et Tammy J. Rymoff de Salk ; et Caroline K. McGuire et Irena Gushterova de l'Université Northwestern.

Les travaux ont été soutenus par les National Institutes of Health (R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195 et CCSG P30CA23100), Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust (#2012-PG-MED002), l'American Cancer Society (PF-15-037-01-DMC) et la Chapman Foundation.

DOI: 10.1126/sciadv.add3243