31 mars 2000
La Jolla, Californie – Les souris ne sont généralement pas réputées pour leur nature vaillante, mais une nouvelle étude du Salk Institute montre que la perte d'un seul gène peut les rendre particulièrement anxieuses. Les souris « névrotiques » qui en résultent abordent les nouvelles situations avec hésitation et semblent ressentir un stress plus aigu que les souris normales.
Selon les auteurs de l'étude, les rongeurs nerveux suggèrent de nouvelles cibles potentielles pour les médicaments anti-anxiété et antidépresseurs.
"La réponse au stress comporte de nombreux éléments", a déclaré Kuo Fen Lee, Salk professeur adjoint et auteur principal de l'étude, qui apparaît dans le courant Nature Genetics.
"Il y aura probablement un certain nombre de points dans le processus qui pourraient servir de cibles aux médicaments", a-t-il ajouté. "La clé sera d'identifier les thérapies appropriées pour différentes personnes."
Comme indiqué dans l'étude, l'équipe dirigée par Salk a créé les souris anxieuses en supprimant un gène appelé CRHR2 (pour le récepteur 2 de l'hormone de libération de la corticotropine). Ce récepteur - une molécule qui peut détecter et répondre aux hormones - réside normalement dans le cerveau des souris, mais aussi chez l'homme, où il peut reconnaître l'hormone CRH, connue pour jouer un rôle central dans les réponses au stress.
Sans ce récepteur, les souris réagissent beaucoup plus fort et plus rapidement au stress.
Par exemple, les « souris névrotiques » présentent une sensibilité accrue à la restriction de leurs mouvements. Leurs niveaux d’hormone de stress ACTH (hormone adrénocorticotrope) ont culminé après seulement deux minutes de contention, alors qu’il a fallu 10 minutes à des souris normales pour réagir vigoureusement. En outre, les souris mutantes ont produit sept fois plus d’une autre hormone du stress, la corticostérone, que les souris témoins.
"Cela vous indique que la réponse est extrêmement accélérée", a déclaré Tracy Bale, première auteure de l'étude et boursière postdoctorale au laboratoire du professeur Wylie Vale de Salk. Elle a ajouté qu’il est relativement facile pour les souris de libérer rapidement de l’ACTH, puisqu’elle est conservée en réserve dans l’hypophyse, « prête à être déversée dans la circulation sanguine ».
La libération de corticostérone, cependant, dépend de la circulation de l'ACTH dans le sang jusqu'aux glandes surrénales, où elle active les gènes nécessaires à la fabrication de la corticostérone.
"Le fait que tout cela puisse se produire en deux minutes indique que ces animaux consacrent beaucoup de ressources à réagir au stress", a déclaré Bale.
Les souris « névrotiques » présentent une anxiété accrue lors des tests comportementaux, se blottissant davantage dans des espaces clos et protégés que leurs homologues et affichant une réticence à explorer des espaces nouveaux et ouverts. Les souris anxieuses diffèrent également par leur capacité à retrouver l'appétit lorsque la nourriture est refusée pendant un certain temps ; leur tension artérielle met également plus de temps à baisser en réponse à l'urocortine (une hormone liée à la CRH ; les deux hormones ont été découvertes à Salk). Tous les animaux de l’étude étaient génétiquement appariés, à l’exception du gène CRHR2.
Les cerveaux des souris mutantes semblent se développer normalement, mais les chercheurs ont trouvé des différences dans l'activité des gènes.
"Nous avons trouvé des niveaux élevés de l'hormone du stress CRH dans l'amygdale", a déclaré Lee. "Cela est particulièrement intrigant car nous savons que cette partie du cerveau est très impliquée dans la coordination des réponses à la peur et au stress. Cela suggère que ces souris pourraient avoir des réponses émotionnellement accrues aux éléments stressants de leur environnement."
L'étude actuelle s'appuie sur des travaux antérieurs menés par des scientifiques de Salk avec une souris résistante au stress ou « douce » créée en supprimant le récepteur CRHR1, qui lie également l'hormone CRH.
"Maintenant, nous pensons que même si CRHR2 peut se lier faiblement à CRH, un partenaire plus important est l'urocortine, qui interagit avec CRHR2 dans une boucle d'autorégulation pour favoriser et limiter les réponses du corps au stress", a déclaré Vale. "Cela souligne à quel point l'ensemble du système est complexe."
Le récepteur humain CRHR1, isolé dans le laboratoire de Vale à Salk, est actuellement étudié par plusieurs sociétés pharmaceutiques comme cible médicamenteuse potentielle pour le traitement des troubles dépressifs et anxieux. Les travaux actuels suggèrent que CRHR2 pourrait être un autre candidat au développement de médicaments.
Les co-auteurs de Salk incluent le professeur Paul Sawchenko et les boursiers postdoctoraux Raymond Chan et George Smith ; les collaborateurs du Scripps Research Institute comprennent le professeur George Koob, le professeur adjoint Lisa Gold et le boursier postdoctoral Angelo Contarino. L'étude, intitulée « Les souris déficientes en récepteur 2 de l'hormone de libération de la corticotropine présentent un comportement anxieux et sont hypersensibles au stress », a été soutenue par les National Institutes of Health, la Fondation Robert J. et Helen C. Kleberg, la famille Ludwick. Fondation et La Fondation pour la Recherche.
Le Salk Institute for Biological Studies, situé à La Jolla, en Californie, est une institution indépendante à but non lucratif dédiée aux découvertes fondamentales dans les sciences de la vie, à l'amélioration de la santé et des conditions humaines et à la formation des futures générations de chercheurs. L'Institut a été fondé en 1960 par Jonas Salk, MD, avec un don de terrain de la ville de San Diego et le soutien financier de la March of Dimes Birth Defects Foundation.
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