31 mars ,
La Jolla, Californie – Les souris ne sont généralement pas réputées pour leur caractère robuste, mais une nouvelle étude du Salk Institute montre que la perte d'un seul gène peut les rendre particulièrement anxieuses. Les souris « névrosées » qui en résultent abordent les nouvelles situations avec hésitation et semblent ressentir le stress plus intensément que les souris normales.
Selon les auteurs de l'étude, les rongeurs nerveux suggèrent de nouvelles cibles potentielles pour les médicaments anxiolytiques et antidépresseurs.
« La réponse au stress comporte de nombreuses composantes », a déclaré Kuo Fen Lee, Professeur adjoint Salk et auteur principal de l'étude, qui apparaît dans la revue Nature Genetics actuelle.
« Il existe probablement plusieurs étapes du processus qui pourraient servir de cibles thérapeutiques », a-t-il ajouté. « L'essentiel sera d'identifier les thérapies adaptées à chaque individu. »
Comme le rapporte l'étude, l'équipe dirigée par Salk a créé les souris anxieuses en supprimant un gène appelé CRHR2 (pour récepteur 2 de l'hormone de libération de la corticotropine). Ce récepteur – une molécule capable de détecter et de réagir aux hormones – se trouve normalement dans le cerveau des souris, et aussi chez l'humain, où il peut reconnaître l'hormone CRH, connue pour jouer un rôle central dans les réponses au stress.
Sans ce récepteur, les souris réagissent beaucoup plus fort et plus rapidement au stress.
Par exemple, les « souris névrosées » présentent une sensibilité accrue à la restriction de leurs mouvements. Leur taux d'ACTH (hormone adrénocorticotrope), l'hormone du stress, a atteint son maximum après seulement deux minutes de contention, alors qu'il fallait dix minutes aux souris normales pour réagir vigoureusement. De plus, les souris mutantes produisaient sept fois plus de corticostérone, une autre hormone du stress, que les souris témoins.
« Cela indique que la réponse est extrêmement accélérée », a déclaré Tracy Bale, auteure principale de l'étude et chercheuse postdoctorale au laboratoire du professeur Wylie Vale de Salk. Elle a ajouté qu'il est relativement facile pour les souris de libérer rapidement de l'ACTH, car celle-ci est conservée en réserve dans l'hypophyse, « prête à être libérée dans la circulation sanguine ».
La libération de corticostérone dépend cependant du transport de l'ACTH dans la circulation sanguine jusqu'aux glandes surrénales, où elle active les gènes nécessaires à la fabrication de la corticostérone.
« Le fait que tout cela puisse se produire en deux minutes indique que ces animaux consacrent beaucoup de ressources à réagir au stress », a déclaré Bale.
Les souris « névrosées » présentent une anxiété accrue lors des tests comportementaux, se blottissant davantage que leurs homologues dans des espaces clos et protégés et affichant une réticence à explorer des espaces nouveaux et ouverts. Les souris anxieuses diffèrent également par leur capacité à retrouver l'appétit après un certain temps de privation de nourriture ; leur tension artérielle met également plus de temps à baisser sous l'effet de l'urocortine (une hormone apparentée à la CRH ; les deux hormones ont été découvertes à Salk). Tous les animaux de l'étude étaient génétiquement compatibles, à l'exception du gène CRHR2.
Le cerveau des souris mutantes semble se développer normalement, mais les chercheurs ont découvert des différences dans l’activité des gènes.
« Nous avons trouvé des niveaux élevés de CRH, l'hormone du stress, dans l'amygdale », a déclaré Lee. « C'est particulièrement intriguant, car nous savons que cette partie du cerveau est très impliquée dans la coordination des réactions de peur et de stress. Cela suggère que ces souris pourraient avoir des réactions émotionnelles exacerbées face aux éléments stressants de leur environnement. »
L'étude actuelle s'appuie sur des travaux antérieurs menés par des scientifiques de Salk sur une souris résistante au stress ou « douce » créée en supprimant le récepteur CRHR1, qui lie également l'hormone CRH.
« Nous pensons maintenant que, même si CRHR2 peut se lier faiblement à CRH, un partenaire plus important est l'urocortine, qui interagit avec CRHR2 dans une boucle d'autorégulation pour favoriser et limiter les réponses de l'organisme au stress », a déclaré Vale. « Cela souligne la complexité de ce système. »
Le récepteur humain CRHR1, isolé dans le laboratoire de Vale à Salk, est actuellement étudié par plusieurs sociétés pharmaceutiques comme cible thérapeutique potentielle pour le traitement des troubles dépressifs et anxieux. Les travaux actuels suggèrent que le CRHR2 pourrait être un autre candidat au développement de médicaments.
Parmi les co-auteurs de l'étude Salk figurent le professeur Paul Sawchenko et les chercheurs postdoctoraux Raymond Chan et George Smith ; parmi les collaborateurs du Scripps Research Institute figurent le professeur George Koob, la professeure adjointe Lisa Gold et le chercheur postdoctoral Angelo Contarino. L'étude, intitulée « Les souris déficientes en récepteur 2 de l'hormone de libération de la corticotropine présentent un comportement anxieux et sont hypersensibles au stress », a été soutenue par les National Institutes of Health, la Fondation Robert J. et Helen C. Kleberg, la Fondation de la famille Ludwick et la Fondation pour la recherche.
Le Salk Institute for Biological Studies, situé à La Jolla, en Californie, est un établissement indépendant à but non lucratif dédié aux découvertes fondamentales en sciences de la vie, à l'amélioration de la santé et des conditions de vie humaines, ainsi qu'à la formation des futures générations de chercheurs. L'Institut a été fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, grâce à un don foncier de la ville de San Diego et au soutien financier de la March of Dimes Birth Defects Foundation.
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