Un pas vers des organoïdes dérivés de patients prêts à être utilisés en clinique

Un pas vers des organoïdes dérivés de patients prêts à être utilisés en clinique

Les scientifiques de Salk testent si différents produits commerciaux de culture cellulaire affectent le développement des organoïdes et la réponse aux médicaments contre le cancer du pancréas

LA JOLLA — Le cancer du pancréas présente le taux de mortalité le plus élevé de tous les principaux cancers et devrait devenir la deuxième cause de décès liés au cancer aux États-Unis d’ici 2030. Il est particulièrement difficile à traiter car les tumeurs pancréatiques se développent très rapidement et évoluent constamment, ce qui les rend sujettes au développement d’une résistance aux médicaments.

Les organoïdes dérivés de patients pourraient changer la donne. Grâce à cette biotechnologie émergente, les chercheurs prélèvent de petits échantillons de tissus issus de biopsies de patients et les utilisent pour cultiver des cellules en trois dimensions en laboratoire. Ces organoïdes agissent comme des modèles miniatures de la tumeur pancréatique du patient et peuvent être utilisés pour tester divers médicaments et évaluer les traitements anticancéreux les plus efficaces.

L'engouement suscité par le potentiel clinique de cet outil a entraîné une explosion d'innovations ces dernières années. Plus d'une douzaine d'essais cliniques sur des organoïdes dérivés de patients sont actuellement en cours. Cependant, la précipitation à les intégrer aux essais cliniques a laissé de nombreuses variables expérimentales encore incomplètement validées.

Une étude récente du Salk Institute apporte des éclairages cruciaux sur la fiabilité et la robustesse des organoïdes dérivés de patients comme modèle clinique du cancer du pancréas. Les résultats, publiés le 9 janvier 2024 dans JCI Insight, révèlent que l'expression génétique des organoïdes et leur réponse aux médicaments ne sont pas affectées par la marque de matrice extracellulaire utilisée dans la culture cellulaire. Cependant, un produit commercial a augmenté le taux de croissance des organoïdes de tumeurs pancréatiques, ce qui le rend particulièrement adapté au rythme rapide des protocoles de traitement du cancer du pancréas.

« Chaque tumeur est différente, nous avons donc besoin d'une médecine personnalisée pour adapter un traitement spécifique à une tumeur spécifique », explique l'auteur principal. Danielle Engle, professeur adjoint et titulaire de la chaire de développement Helen McLoraine à Salk. « Au lieu de jouer aux devinettes, les organoïdes dérivés de patients offrent aux cliniciens un modèle prédictif qui les aide à choisir le traitement adapté dès le départ. »

Avec les progrès de la biotechnologie des organoïdes, la disponibilité de produits commerciaux pour soutenir cette recherche s'est accrue. La plupart des organoïdes sont cultivés dans un milieu de culture, un liquide qui fournit aux cellules divers nutriments nécessaires à leur survie. Pour se développer, les cellules ont également besoin d'un support d'adhérence. Dans le corps humain, elles sont entourées d'une matrice extracellulaire composée de protéines et d'autres molécules qui constituent un support pour leur croissance. En laboratoire, les scientifiques se procurent ce matériau matriciel auprès de diverses sources commerciales. Selon la durée de l'essai ou l'état de la chaîne d'approvisionnement commerciale, les laboratoires peuvent être amenés à utiliser des matrices provenant de plusieurs lots commerciaux, voire de plusieurs marques, pour mener à bien leurs expériences.

Plusieurs études ont récemment montré que le type de milieu de culture liquide dans lequel les organoïdes sont cultivés peut affecter leur phénotype, leur transcriptome et leur réponse aux médicaments, ce qui signifie que différents traitements contre le cancer peuvent être recommandés en fonction du type de milieu de culture dans lequel l'organoïde a été cultivé. Engle et son équipe ont entrepris d'évaluer si les différences dans les matrices extracellulaires pourraient avoir un effet similaire.

« Lorsque vous développez un nouveau test clinique, vous devez connaître sa robustesse », explique Engle. « Il doit donner le même résultat, que vous le réalisiez dans un laboratoire en Californie, au Canada ou à New York. »

Jan C. Lumibao, premier auteur et chercheur postdoctoral au laboratoire d'Engle au moment de l'étude, a testé les trois marques de matrice extracellulaire les plus courantes : Matrigel, Cultrex et UltiMatrix. À l'aide de diverses méthodes de recherche, il a évalué si ces différents produits avaient un effet sur le taux de croissance des organoïdes, l'expression génétique et la réponse aux médicaments.

Les résultats ont montré que l’utilisation de différentes matrices commerciales n’entraînait pas de changements significatifs dans les schémas d’expression génétique des organoïdes ou dans les réponses aux médicaments, mais avait un certain effet sur le taux de croissance des tissus.

« Ces matrices sont biologiquement actives, ce qui signifie qu'elles contiennent de véritables protéines et molécules de signalisation qui pourraient interagir avec l'organoïde. Le fait que nous n'ayons pas observé de différences significatives dans l'expression des gènes ou la réponse aux médicaments avec les différentes marques de matrice a donc été une agréable surprise et un grand soulagement », explique Lumibao.

Les chercheurs ont testé six médicaments différents contre le cancer du pancréas : la gemcitabine, l’abraxane, l’oxaliplatine, l’irinotécan, le fluorouracile et le trametinib, et ont confirmé que l’utilisation de l’une des trois matrices commerciales n’aurait pas modifié l’appel clinique pour aucun patient.

Cependant, une caractéristique des organoïdes a été influencée par la marque de la matrice. Les organoïdes de tumeurs pancréatiques se sont développés beaucoup plus rapidement dans le Matrigel que dans les deux autres types, ce qui est une bonne chose. Plus l'organoïde se développe rapidement, plus tôt les cliniciens obtiennent les résultats expérimentaux et plus tôt le patient peut commencer le traitement.

« Dans le cancer du pancréas, le timing est primordial », explique Engle. « Lorsqu'on se rend compte qu'un médicament n'est pas efficace chez le patient, il est souvent trop tard pour modifier son plan de traitement. Nous voulons régler ce problème au plus vite, avant même le début du traitement. »

Engle affirme que Cultrex et UltiMatrix peuvent être utilisés sans problème pour les modèles organoïdes et qu'il est peu probable qu'ils modifient les résultats expérimentaux, mais les expériences prendront probablement 20 à 40 % de plus.

Alors pourquoi différents milieux de culture ont-ils un tel effet sur les organoïdes, alors que différents types de matrice extracellulaire n'en ont pas ? Les chercheurs notent que chaque milieu de culture de laboratoire peut contenir sa propre composition de facteurs de croissance, tandis que les matrices extracellulaires ont tendance à contenir la même gamme de facteurs de croissance, mais à des concentrations variables. Ces variations peuvent être suffisamment subtiles pour ne pas avoir d'effet dramatique sur les organoïdes.

« Nos résultats confirment que les organoïdes dérivés de patients constituent une plateforme précise et robuste pour évaluer la réponse des patients aux médicaments et éclairer les décisions cliniques », déclare Engle. « Nos équipes chez Salk continuent d'optimiser la technologie des organoïdes et de confirmer son utilité en milieu clinique, et nous sommes impatients de constater l'impact que cela aura sur les résultats des patients à l'avenir. »

D'autres auteurs incluent Shira R. Okhovat, Kristina L. Peck, Xiaoxue Lin, Kathryn Lande et Shira Yomtoubian de Salk, ainsi qu'Isabella Ng, Hervé Tiriac, Andrew M. Lowy et Jingjing Zou de l'UC San Diego.

Français Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R00CA024725, P30DK120515, T32CA009370, NIH-NCI CCSG : P30014195, NIH-NCI CCSG : P30014195, NIH-NCI CCSG : P30CA23100), le Pancreatic Cancer Action Network (19-20-ENGL), l'American Association for Cancer Research, la Lustgarten Foundation (21-20-67-ENGL), le programme de recherche sur les maladies liées au tabac de l'Université de Californie (T31KT1898), Padres Pedal the Cause/C3 (#PTC2020), la Rose Hills Foundation, Mission Cure Capital LLC, la Mark Foundation for Cancer Research, l'Emerald Foundation Inc., la Chapman Foundation et le Helmsley Charitable Trust.

DOI: 10.1172 / jci.insight.172419