3 décembre 2008
La Jolla, Californie — Longtemps considérés comme de simples spectateurs, les astrocytes sont cruciaux pour la survie et le bien-être des motoneurones, qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires. En fait, les astrocytes défectueux peuvent détruire les motoneurones et sont les principaux suspects de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Pour aller à la racine de cette relation compliquée, des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies ont pour la toute première fois établi un système basé sur les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) pour modéliser la SLA. Leur étude a confirmé que les astrocytes humains dysfonctionnels se retournent contre leurs charges et tuent les motoneurones sains. Mais plus important encore, le traitement des cellules cultivées avec de l'apocynine, un puissant antioxydant, a évité la mort des motoneurones causée par le dysfonctionnement des astrocytes.
Leurs conclusions, qui apparaissent dans le numéro du 4 décembre de la revue Cellule souche cellulaire, fournissent de nouvelles informations sur les voies toxiques qui contribuent à la disparition des motoneurones dans la SLA et ouvrent de nouvelles possibilités pour les expériences de criblage de médicaments utilisant la SLA humaine in vitro modèles, ainsi que des interventions cliniques utilisant des thérapies cellulaires à base d'astrocytes.
"Une variété de médicaments qui avaient démontré une efficacité significative sur des modèles murins n'ont pas tenu leurs promesses lors des essais précliniques et cliniques", explique Fred H.Gage, Ph.D., professeur au Laboratoire de génétique, qui a dirigé l'étude. En fait, un seul médicament, le riluzole, a été approuvé par la FDA pour traiter la SLA, et il ne ralentit l'évolution de la maladie que de deux mois.
En haut : lorsque les motoneurones (représentés en rouge) se développent en présence d’astrocytes défectueux, leur nombre chute. En bas : Le traitement des cultures avec de l’apocynine, un puissant antioxydant, augmente considérablement la survie des motoneurones. Les noyaux de toutes les cellules sont marqués en bleu et les neurones sont représentés en vert. Panneau de droite : seuls les motoneurones sont affichés.
Image : Avec l'aimable autorisation du Dr M. Carol Marchetto, Salk Institute for Biological Studies.
"Il existe un besoin urgent de nouveaux modèles de SLA susceptibles de se traduire par des essais cliniques et qui pourraient, au minimum, être utilisés conjointement avec les modèles murins pour vérifier les médicaments et leurs cibles", explique Gage.
La SLA, également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, doit son nom au légendaire cogneur des Yankees de New York qui a donné son nom à cette mystérieuse maladie il y a plus de 60 ans. Habituellement mortelle, la maladie neurodégénérative attaque les motoneurones contrôlant les mouvements volontaires, entraînant une paralysie progressive et une atrophie musculaire.
Bien que la SLA ait été classée pour la première fois comme une maladie il y a plus de 140 ans, il existe encore peu d'indices quant à sa cause. Une étape importante vers la compréhension de la maladie a été franchie lorsque les scientifiques ont découvert que la SLA peut être induite par des mutations héréditaires du gène codant pour l'enzyme SOD1, abréviation de superoxyde dismutase 1. Cette enzyme protège l'organisme des dommages causés par les radicaux libres, des molécules hautement réactives produites par cellules au cours du métabolisme normal.
Les motoneurones spinaux expriment des niveaux élevés de SOD1, ce que beaucoup pensaient à l'origine expliquer leur vulnérabilité sélective. Mais bientôt, des expériences sur des souris ont révélé que la dégénérescence des motoneurones n'est pas nécessairement associée à l'expression de SOD1 défectueuse dans les motoneurones. per se mais plutôt avec son expression dans un nombre critique de cellules de soutien voisines.
Étant donné que la plupart des traitements qui ont fonctionné sur des modèles de souris SLA n'ont pas répondu aux attentes lors des essais précliniques et cliniques, la chercheuse postdoctorale et première auteure, M. Carol Marchetto, Ph.D., a cherché une alternative : « Des souris transgéniques contenant les formes mutées humaines de SOD1 ont été très utiles pour étudier l'apparition et la progression de la maladie. Mais nous avons estimé que les modèles de culture cellulaire utilisant à la fois des neurones humains et des astrocytes pourraient potentiellement être très utiles pour le dépistage de médicaments et, dans une certaine mesure, pour les thérapies de remplacement cellulaire.
Pour découvrir la contribution des astrocytes à la dégénérescence des motoneurones humains, Marchetto a d’abord persuadé les CSEh de se différencier en motoneurones grâce à une série de manipulations physiques et d’exposition à un certain nombre de facteurs de croissance. Lorsqu’elle a co-cultivé ces cellules avec des astrocytes humains exprimant une forme mutée de SOD1, le nombre de motoneurones vivants dans la boîte de Pétri a chuté. "En présence de la mutation, les astrocytes ont activé une réponse inflammatoire et ont commencé à produire des espèces réactives de l'oxygène, une caractéristique de la SLA", explique Marchetto.
Lorsqu'elle a traité ces cellules avec des antioxydants connus tels que l'apocynine, que l'on trouve dans de nombreuses plantes, l'épicatéchine, l'un des ingrédients bénéfiques du thé vert et du chocolat, ou l'acide alpha-lipoïque, qui est produit par l'organisme, le pourcentage d'astrocytes barattant les espèces réactives nocives de l'oxygène ont diminué de manière significative. De plus, lorsqu'elle a traité des motoneurones cultivés en présence d'astrocytes mutants, l'apocynine - la seule testée dans une expérience de co-culture - a aidé les motoneurones à résister à leur environnement qui ne les soutenait plus.
"Nous pensons que nous pouvons utiliser ce système comme test de dépistage rapide des dommages oxydatifs afin d'identifier les meilleurs candidats pour des expériences de co-culture ultérieures à long terme", explique Marchetto.
Alors que la recherche sur les effets de la mutation du gène SOD1 fournit des indices importants sur les causes possibles de la mort des motoneurones, seule une petite fraction de tous les cas de SLA sont en réalité dus à la mutation ; d'autres causes génétiques encore non identifiées existent clairement.
"Les progrès rapides dans la technologie des cellules souches pluripotentes induites nous permettront bientôt de générer des cellules souches spécifiques à un patient qui pourront être utilisées dans nos tests de co-culture pour obtenir de nouvelles informations sur les différentes causes de la SLA", explique Gage.
Pour plus d'informations sur la commercialisation de cette technologie, veuillez contacter Mike White au 858-453-4100, x 1703 (mwhite@salk.edu) du bureau de gestion et de développement de la technologie de Salk.
Cette étude a été financée par Project ALS, la Fondation Dana et Christopher Reeve, le California Institute for Regenerative Medicine, le Lookout Fund et les National Institutes of Health.
Les chercheurs qui ont également contribué aux travaux comprennent les chercheurs postdoctoraux Alysson R. Muotri, Ph.D., et Yangling Mu, Ph.D., du laboratoire Gage, le chercheur postdoctoral Alan M. Smith, Ph.D., et le professeur adjoint Gabriela. G. Cezar, Ph.D., tous deux à l'Université du Wisconsin-Madison, Madison.
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