Découverte d'un nouveau mécanisme pour le gène à risque d'Alzheimer

Découverte d'un nouveau mécanisme pour le gène à risque d'Alzheimer

Les scientifiques de Salk révèlent pourquoi les personnes porteuses du gène ApoE4 sont plus sensibles à la maladie d'Alzheimer

LA JOLLA—Depuis des décennies, les scientifiques savent que les personnes possédant deux copies d'un gène appelé apolipoprotéine E4 (ApoE4) sont beaucoup plus susceptibles d'avoir La maladie d'Alzheimer à 65 ans que le reste de la population. Maintenant, des chercheurs de l'Institut Salk ont ​​identifié un nouveau lien entre l'ApoE4 et l'accumulation de protéines associées à la maladie d'Alzheimer qui fournit une explication biochimique possible de la façon dont l'ApoE4 supplémentaire provoque la maladie.

"Le tableau d'ensemble ici est que nous avons trouvé une façon très différente de penser à la façon dont les protéines de la maladie d'Alzheimer pourraient être régulées", déclare Alan Saghatelian, professeur à Salk et titulaire de la chaire Dr. Frederik Paulsen des laboratoires de la Fondation Clayton de Salk pour la biologie des peptides. Leurs conclusions, qui paraissent dans le numéro d'août 2016 du Journal de l'American Chemical Society, soulignent l'importance d'examiner les gènes et les protéines qui ne sont pas classiquement associés à la maladie d'Alzheimer pour progresser dans la compréhension de la maladie.

La maladie d'Alzheimer d'apparition tardive - le sous-ensemble de la maladie survenant chez les personnes de 65 ans et plus - touche plus de 5 millions d'Américains et se caractérise par une perte de mémoire progressive et une démence. Les scientifiques ont avancé une variété d'hypothèses sur ses causes, y compris l'accumulation de grappes de protéines appelées plaques bêta-amyloïdes et les enchevêtrements de tau dans le cerveau.

L'apolipoprotéine E est disponible en trois versions, ou variantes, appelées ApoE2, ApoE3 et ApoE4. Toutes les protéines ApoE ont la même fonction normale : transporter les graisses, le cholestérol et les vitamines dans tout le corps, y compris dans le cerveau. Alors que l'ApoE2 est protectrice et que l'ApoE3 semble n'avoir aucun effet, une mutation dans l'ApoE4 est un facteur de risque génétique bien établi pour la maladie d'Alzheimer d'apparition tardive. Des rapports antérieurs ont suggéré que l'ApoE4 pourrait affecter la façon dont le cerveau élimine la bêta-amyloïde, mais ce qui se passait au niveau moléculaire n'était pas clair.

« L'ApoE4 est le changement génétique le plus prédictif pour l'apparition tardive de la maladie d'Alzheimer, mais personne n'a vraiment compris ce qui se passe au niveau moléculaire », déclare Saghatelian. Cependant, les scientifiques avaient déjà découvert des indices selon lesquels l'ApoE4 pourrait se dégrader différemment des autres variantes, mais la protéine responsable de cette dégradation de l'ApoE4 était inconnue.

Pour trouver la protéine responsable de la dégradation de l'ApoE4, Saghatelian et l'associé de recherche Qian Chu, premier auteur du nouvel article, ont examiné les tissus à la recherche de suspects potentiels et se sont concentrés sur une enzyme appelée sérine peptidase A1 à haute température (HtrA1).

Lorsqu'ils ont comparé la façon dont HtrA1 dégradait l'ApoE4 avec l'ApoE3, ils ont découvert que l'enzyme traitait plus d'ApoE4 que d'ApoE3, mâchant l'ApoE4 en fragments plus petits et moins stables. Les chercheurs ont confirmé l'observation dans les protéines isolées et les cellules humaines. La découverte suggère que les personnes atteintes d'ApoE4 pourraient avoir globalement moins d'ApoE dans leurs cellules cérébrales et plus de produits de dégradation de la protéine.

"Il y a eu une idée selon laquelle les produits de dégradation de l'ApoE4 pourraient être toxiques", a déclaré Saghatelian. "Maintenant, connaissant l'enzyme qui le décompose, nous avons un moyen de tester réellement cette idée."

Mais ce n'est pas seulement un manque d'ApoE pleine longueur ou une augmentation de ses fragments qui peuvent causer la maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes d'ApoE4. Saghatelian et Chu ont également découvert que l'ApoE4, parce qu'elle se lie si bien à HtrA1, empêche l'enzyme de décomposer la protéine tau, responsable des enchevêtrements tau associés à la maladie d'Alzheimer.

"Les gens ont pensé au tau ou à la bêta amyloïde comme des causes de la maladie d'Alzheimer, mais cela suggère que nous devons penser plus globalement aux protéines qui pourraient avoir un impact sur le tau ou l'amyloïde par des voies biochimiques", a déclaré Saghatelian.

Les résultats doivent être testés et confirmés dans des études animales avant que les chercheurs puissent être sûrs que HtrA1 est le lien entre l'ApoE4 et la maladie d'Alzheimer chez l'homme. Mais s'ils se vérifient, ils pourraient indiquer une meilleure compréhension de la maladie et de nouvelles stratégies de traitement potentielles.

Les autres chercheurs de l'étude étaient Jolene K. Diedrich, Joan M. Vaughan, Cynthia J. Donaldson, Michael F. Nunn et Kuo-Fen Lee du Salk Institute.

Les travaux et les chercheurs impliqués ont été soutenus par des subventions du National Institutes of Health, un Fondation Clayton, un Fondation Schlink, la Fondation de la famille Gemcon, la bourse Hewitt, la Fondation Joe W. et Dorothy Dorsett Brown, la chaire Helen McLoraine en neurobiologie moléculaire, le National Cancer Center et le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust.