Trouver une cause des troubles neurodéveloppementaux

30 juillet 2019

Trouver une cause des troubles neurodéveloppementaux

Les scientifiques de Salk découvrent un mécanisme reliant une mutation protéique à un développement anormal du système nerveux

30 juillet 2019

LA JOLLA—Les troubles neurodéveloppementaux résultant de mutations génétiques rares peuvent entraîner une fonction cognitive atypique, une déficience intellectuelle et des retards de développement, mais on ne sait pas pourquoi et comment cela se produit. Les scientifiques ont soupçonné qu'une mutation dans un complexe de protéines pourrait être à l'origine d'un groupe de troubles génétiques rares et, maintenant, les chercheurs de l'Institut Salk ont ​​identifié le mécanisme moléculaire reliant cette mutation au développement anormal du système nerveux. Les conclusions de l'équipe, publiées dans Cellule moléculaire le 30 juillet 2019, rapprochent les chercheurs de la compréhension des troubles neurodéveloppementaux, tels que le syndrome de Nicolaides-Baraitser et d'autres.

« Pour la première fois, nous avons pu caractériser le mécanisme d'une mutation génétique connue impliquée dans les troubles neurodéveloppementaux », déclare le professeur adjoint Diana Hargreaves, auteur principal et titulaire de la chaire de développement dotée Richard Heyman et Anne Daigle.

La cause fondamentale est liée à un complexe de protéines appelé complexe SWI/SNF, qui est impliqué dans la régulation de l'ADN et, lorsqu'il est muté, est associé au syndrome de Nicolaides-Baraitser, au syndrome de Coffin-Siris, à l'autisme et même à certains cancers. Ces complexes reconditionnent et remodèlent l'ADN dans le noyau pour permettre ou empêcher l'accès aux gènes. Et pourtant, les scientifiques ne savent pas comment les mutations dans les sous-unités individuelles du complexe SWI/SNF affectent sa fonction.

«Nous avons cherché à comprendre comment une seule mutation dans la sous-unité SMARCA2 affectait le développement du cerveau», explique Fangjian Gao, premier auteur de l'article et boursier postdoctoral à Salk. "Nous nous attendions à voir un effet sur les voies de développement neurologique, mais nous ne savions pas exactement comment."

Les scientifiques se sont tournés vers les cultures cellulaires dans une boîte pour modéliser les schémas de croissance des cellules cérébrales atteintes par rapport aux cellules cérébrales normales. Ils ont utilisé la technique d'édition de gènes CRISPR pour imiter la mutation SMARCA2 observée dans le syndrome de Nicolaides-Baraitser. Notamment, les chercheurs ont découvert que les cellules saines avaient une activité SMARCA2 minimale. Les cellules porteuses de la mutation, cependant, présentaient une augmentation spectaculaire de l'activité de SMARCA2 et une capacité considérablement altérée à générer des précurseurs de neurones, appelés cellules progénitrices neurales. Dans cet état hautement activé, SMARCA2 a affecté la fonction du complexe SWI/SNF normal. Cela a conduit à un effet domino avec des changements dans l'expression des gènes entraînant un développement anormal du cerveau.

"En comprenant mieux cette mutation dans SMARCA2, nous avons puisé dans ce qui ressemble à un processus de développement de base qui pourrait être perturbé dans des états pathologiques tels que l'autisme ou même le cancer", déclare Hargreaves.

Parmi les autres auteurs figuraient Nicholas J. Elliott, Josephine Ho et Maxim N. Shokhirev de Salk, ainsi qu'Alexzander Sharp de l'Université de Californie à San Diego.

Les travaux ont été financés par le Helmsley Trust, les National Institutes of Health (9R35 GM128943-01 et R00 CA184043-03) et la V Foundation for Cancer Research (V2016-006).

DOI: 10.1016 / j.molcel.2019.06.024