Trouver une cause aux troubles neurodéveloppementaux

le 30 juillet, 2019

Trouver une cause aux troubles neurodéveloppementaux

Les scientifiques de Salk découvrent un mécanisme reliant une mutation protéique au développement anormal du système nerveux

le 30 juillet, 2019

LA JOLLA — Les troubles neurodéveloppementaux résultant de mutations génétiques rares peuvent entraîner des fonctions cognitives atypiques, une déficience intellectuelle et des retards de développement. Pourtant, on ignore encore pourquoi ni comment cela se produit. Des scientifiques soupçonnaient qu'une mutation dans un complexe de protéines pourrait être à l'origine d'un groupe de maladies génétiques rares. Des chercheurs du Salk Institute ont désormais identifié le mécanisme moléculaire reliant cette mutation à un développement anormal du système nerveux. Les résultats de l'équipe, publiés dans Cellule moléculaire le 30 juillet 2019, rapprochent les chercheurs de la compréhension des troubles neurodéveloppementaux, tels que le syndrome de Nicolaides-Baraitser et d’autres.

« Pour la première fois, nous avons pu caractériser le mécanisme d’une mutation génétique connue impliquée dans les troubles du développement neurologique », explique le professeur adjoint Diana Hargreaves, auteur principal et titulaire de la chaire de développement dotée Richard Heyman et Anne Daigle.

La cause profonde est liée à un complexe de protéines appelé complexe SWI/SNF, impliqué dans la régulation de l'ADN et dont la mutation est associée au syndrome de Nicolaides-Baraitser, au syndrome de Coffin-Siris, à l'autisme et même à certains cancers. Ces complexes reconditionnent et remodèlent l'ADN dans le noyau pour permettre ou empêcher l'accès aux gènes. Pourtant, les scientifiques ignorent comment les mutations des différentes sous-unités du complexe SWI/SNF affectent sa fonction.

« Nous avons cherché à comprendre comment une seule mutation de la sous-unité SMARCA2 affectait le développement cérébral », explique Fangjian Gao, premier auteur de l'article et chercheur postdoctoral à Salk. « Nous nous attendions à observer un effet sur les voies neurodéveloppementales, mais nous ne savions pas précisément comment. »

Les scientifiques ont utilisé des cultures cellulaires en boîte de Pétri pour modéliser les schémas de croissance des cellules cérébrales atteintes par rapport aux cellules cérébrales normales. Ils ont utilisé la technique d'édition génétique CRISPR pour imiter la mutation SMARCA2 observée dans le syndrome de Nicolaides-Baraitser. Ils ont notamment constaté que les cellules saines présentaient une activité SMARCA2 minimale. En revanche, les cellules porteuses de la mutation présentaient une augmentation spectaculaire de cette activité et une capacité significativement réduite à générer des précurseurs de neurones, appelés cellules progénitrices neurales. Dans cet état hautement activé, SMARCA2 affectait le fonctionnement du complexe SWI/SNF normal. Cela a entraîné un effet domino : des modifications de l'expression génétique ont entraîné un développement cérébral anormal.

« En comprenant mieux cette mutation dans SMARCA2, nous avons exploité ce qui ressemble à un processus de développement fondamental qui pourrait être perturbé dans des états pathologiques tels que l’autisme ou même le cancer », explique Hargreaves.

Parmi les autres auteurs figuraient Nicholas J. Elliott, Josephine Ho et Maxim N. Shokhirev de Salk, ainsi qu'Alexzander Sharp de l'Université de Californie à San Diego.

Les travaux ont été financés par le Helmsley Trust, les National Institutes of Health (9R35 GM128943-01 et R00 CA184043-03) et la V Foundation for Cancer Research (V2016-006).

DOI: 10.1016 / j.molcel.2019.06.024