Réduire la consommation d'énergie des neurones pourrait traiter la neurodégénérescence

Réduire la consommation d'énergie des neurones pourrait traiter la neurodégénérescence

Les scientifiques de Salk découvrent un médicament qui ralentit la production de protéines, aidant les neurones affectés par une maladie génétique

LA JOLLA—Les scientifiques du Salk Institute ont montré comment un médicament approuvé par la FDA améliore la santé des cellules cérébrales en limitant leur consommation d'énergie. Comme supprimer l'éclairage inutile d'un ménage à court d'argent pour économiser sur les factures d'électricité, le médicament appelé rapamycine prolonge la survie des neurones malades en les forçant à réduire la production de protéines pour conserver l'énergie cellulaire.

Il a été démontré que la rapamycine prolonge la durée de vie et réduit les symptômes dans un large éventail de maladies et, au niveau cellulaire, est connue pour ralentir la vitesse à laquelle les protéines sont fabriquées. Mais la nouvelle recherche de Salk, publiée dans la revue eLife, suggère que la rapamycine pourrait également cibler les lésions neurales associées au syndrome de Leigh, une maladie génétique rare, et potentiellement d'autres formes de neurodégénérescence également.

"Notre étude montre que la production de protéines dans les neurones est l'un des principaux utilisateurs d'énergie et que les neurones du syndrome de Leigh dégénèrent parce qu'ils ne peuvent pas maintenir un niveau d'énergie suffisamment élevé", déclare Tony Hunter, titulaire de la chaire Renato Dulbecco et professeur de l'American Cancer Society au laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de Salk, qui a dirigé la recherche.

Des études antérieures sur la rapamycine, qui bloque un capteur d'énergie clé dans les cellules, ont montré qu'elle peut altérer le système immunitaire, prolonger la durée de vie et traiter des troubles, notamment le lupus et la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont supposé que le médicament empêchait la neurodégénérescence observée dans la maladie d'Alzheimer en encourageant les cellules à dégrader les composants endommagés et les protéines agrégées. Mais des données récentes ont laissé entendre que le médicament pourrait également avoir un effet sur les mitochondries, des organites qui agissent comme des centrales électriques pour les cellules, produisant de l'énergie sous forme d'adénosine triphosphate (ATP).

Xinde Zheng, chercheur associé au laboratoire Hunter, étudiait déjà les propriétés des cellules affectées par le syndrome de Leigh, dont la neurodégénérescence héréditaire est causée par une mutation de l'ADN mitochondrial qui réduit la production d'ATP. Zheng s'est demandé comment la rapamycine affecterait les neurones en proie aux mitochondries malades. Lui et Hunter ont fait équipe avec le laboratoire de Jauge rouillée, professeur au Laboratoire de génétique de Salk et titulaire de la chaire Vi et John Adler pour la recherche sur les maladies neurodégénératives liées à l'âge. Zheng, avec Leah Boyer, alors chercheuse dans le laboratoire de Gage et maintenant directrice du Stem Cell Core de Salk, a généré des neurones malades en prélevant des cellules cutanées de patients atteints du syndrome de Leigh, en les reprogrammant en cellules souches en culture, puis en les incitant à se développer dans le cerveau. cellules dans une boîte.

Bien que les cellules doivent fabriquer des protéines pour survivre, la production de protéines est un processus très consommateur d'énergie et, pour les cellules malades, le processus laisse trop peu de réserves d'énergie pour faire face au stress cellulaire ou à d'autres demandes.

"La réduction de la production de protéines dans les neurones vieillissants permet à la cellule de consacrer plus d'énergie au repliement correct des protéines et à la gestion du stress", explique Zheng, le premier auteur du nouvel article. "L'impact de notre découverte est que la modulation de la synthèse des protéines pourrait être une approche générale pour traiter la neurodégénérescence."

Dans leur étude, l'équipe a découvert que les neurones du syndrome de Leigh se décomposaient dans le plat et montraient des signes clairs d'épuisement énergétique. Pendant ce temps, les neurones du syndrome de Leigh exposés à la rapamycine avaient plus d'ATP et présentaient moins de dégénérescence. En baissant le cadran sur la production de protéines, les neurones malades et endommagés ont pu survivre plus longtemps.

"Nous sommes surpris et ravis que l'effet de la rapamycine sur la réduction de la synthèse des protéines en tant qu'approche d'austérité énergétique puisse conduire à un traitement potentiel des maladies neurodégénératives liées aux mitochondries", déclare Gage.

C'est un bon exemple de la valeur d'étudier une maladie dans un plat, selon Hunter. "Cela a conduit à de nombreuses nouvelles connaissances sur la biologie sous-jacente de cette maladie rare et sous-étudiée", ajoute-t-il.

Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les découvertes sur la rapamycine sont vraies dans les modèles animaux du syndrome de Leigh et d'autres maladies neurodégénératives, et pour déterminer exactement comment la rapamycine modifie le métabolisme des cellules.

Les autres chercheurs de l'étude étaient Mingji Jin, Youngsung Kim, Weiwei Fan, Cedric Bardy, Travis Berggren et Ronald M.Evans, tous de l'Institut Salk.

Les travaux et les chercheurs impliqués ont été soutenus par des subventions du National Institutes of Health, un Institut médical Howard Hughesun Fondation Calouste Gulbenkian Bourse, une Institut californien de médecine régénérative Bourse de formation postdoctorale et la Centre Helmsley de médecine génomique.