M'entendez-vous maintenant ? Assurer de bonnes connexions cellulaires dans le cerveau

M'entendez-vous maintenant ? Assurer de bonnes connexions cellulaires dans le cerveau

Les scientifiques de Salk révèlent comment les cellules cérébrales appelées astrocytes aident les neurones à former des connexions réussies, offrant une cible thérapeutique potentielle pour l'autisme, le TDAH et la schizophrénie

LA JOLLA — Pour avoir une bonne conversation téléphonique, il faut une bonne connexion cellulaire. Ce qui est vrai pour les téléphones portables l'est aussi pour les neurones.

Des scientifiques de l'Institut Salk ont découvert que des cellules cérébrales appelées astrocytes initient la communication entre des paires de neurones dès le début du développement en induisant des modifications spécifiques chez les deux membres de la paire. Ces travaux, publiés dans Neuron le 11 octobre 2017, a des implications importantes pour troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme, le TDAH et la schizophrénie, dont on pense qu’ils résultent au moins en partie d’une communication défectueuse entre les neurones.

« Lorsque le cerveau se forme, tous les neurones doivent établir les bonnes connexions entre eux pour fonctionner correctement », explique Nicolas Allen, professeur adjoint au laboratoire de neurobiologie moléculaire de Salk et auteur principal de l'article. « Mais comment cela se produit et quels sont les signaux moléculaires qui interviennent dans ce processus restent encore à comprendre. »

Bien que les neurones soient les cellules les mieux connues du cerveau, ils ne représentent que la moitié du nombre total de cellules. L'autre moitié comprend divers types de cellules, dont les plus abondantes sont les astrocytes. Ces dernières années, les scientifiques ont découvert que les astrocytes sont nécessaires à la formation de connexions actives entre les neurones à travers de minuscules espaces appelés synapses. Mais le mécanisme exact à l'origine de ce processus restait jusqu'à présent un mystère.

Au fil des ans, divers laboratoires ont identifié différentes protéines sécrétées par les astrocytes, qui semblent influencer le développement neuronal. Mais aucune de ces protéines n'a donné naissance à des synapses fonctionnelles favorisant une communication active entre les neurones. Les synapses étaient essentiellement silencieuses.

Puis, en tant que chercheuse postdoctorale, Allen a découvert qu'une protéine sécrétée par les astrocytes, appelée glypicane 4, induisait une communication entre neurones voisins. En présence de glypicane 4, les neurones émetteurs d'informations (dits « présynaptiques ») s'associaient efficacement aux neurones récepteurs (dits « postsynaptiques »). Les neurones échangent des messages sous forme de substances chimiques qui traversent l'espace intersynaptique et sont reçues par des stations d'accueil moléculaires situées à l'extrémité réceptrice, appelées « récepteurs ». Allen ignorait comment. Après avoir créé son propre laboratoire à Salk, elle a entrepris d'en découvrir les détails.

Isabella Farhy-Tselnicker, chercheuse associée à Salk et première auteure de l'article, ajoute : « Suite aux travaux de Nicola sur le glypicane 4, je voulais comprendre ce qui se passe dans les neurones et la synapse pour établir la connexion synaptique. Quels sont les processus ? À qui les cellules communiquent-elles ? »

Allen et Farhy-Tselnicker ont commencé par traiter des cultures de neurones avec du glypican 4 ou une autre protéine sécrétée par les astrocytes, la thrombospondine, qui induit des modifications neuronales sans pour autant induire de communication synaptique. L'idée était de comparer les deux groupes de cultures et d'identifier les différences entre les cultures traitées au glypican 4 et les neurones capables de communiquer.

Le duo a découvert que 49 gènes étaient activés en réponse au traitement par le glypican 4, mais seulement 3 en réponse à la thrombospondine. L'absence de chevauchement entre les gènes suggère que les deux protéines interviennent dans des systèmes cellulaires très différents et que le glypican 4 est essentiel à l'activation des synapses.

D'autres expériences ont révélé que le glypican 4 augmente le nombre de récepteurs spécifiques sur les neurones récepteurs (postsynaptiques). Le glypican 4 recrute les récepteurs à la surface cellulaire en induisant la libération d'une protéine appelée pentraxine neuronale 1 (NP1), qui se lie directement aux récepteurs. Allen et Farhy-Tselnicker ont constaté que sans la liaison de NP1 aux récepteurs, les synapses restaient silencieuses. Le glypican 4 est donc nécessaire pour rendre les neurones postsynaptiques réceptifs aux signaux, expliquent les chercheurs.

D'autres études ont montré que la protéine NP1 est libérée par les neurones qui envoient des informations. L'équipe de Salk a donc également étudié ce qui pourrait se passer du côté présynaptique de la connexion. Ils ont découvert que les neurones présynaptiques libéraient la protéine NP1 spécifiquement en réponse au glypicane 4, ce qui signifie qu'une seule protéine libérée par les astrocytes est responsable de l'établissement de connexions significatives en agissant à la fois sur les neurones émetteurs et récepteurs.

« Nous ne nous attendions pas à découvrir qu'une protéine sécrétée par les astrocytes aurait un impact sur les neurones des deux côtés de la synapse », ajoute Allen, titulaire de la chaire de développement de la Fondation Hearst. « Non seulement cela révèle un rôle plus complexe des astrocytes en tant qu'organisateurs des connexions synaptiques actives, mais cela offre également une cible thérapeutique prometteuse pour le dysfonctionnement synaptique. »

Les travaux futurs du laboratoire exploreront les moyens de cibler les astrocytes pour proposer de nouvelles thérapies pour les troubles neurologiques.

Parmi les autres auteurs figuraient Adriana CM van Casteren de Salk, Aletheia Lee de l'Université d'Oxford, Veronica T. Chang du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC et A. Radu Aricescu de l'Université d'Oxford et du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC.

Les travaux ont été financés par les National Institutes of Health–National Institutes of Neurological Disorders and Stroke ; les fondations Hearst, Pew, Ellison, Dana et Whitehall ; Larry et Carol Greenfield ; la Fondation Catarina ; le Wellcome Trust ; le UK Medical Research Council ; et le Wellcome Trust Centre for Human Genetics.