Peux tu m'entendre maintenant? Assurer de bonnes connexions cellulaires dans le cerveau

Peux tu m'entendre maintenant? Assurer de bonnes connexions cellulaires dans le cerveau

Les scientifiques de Salk révèlent comment les cellules cérébrales appelées astrocytes aident les neurones à établir des connexions réussies, offrant une cible thérapeutique potentielle pour l'autisme, le TDAH et la schizophrénie

LA JOLLA—Pour avoir une bonne conversation téléphonique, vous avez besoin d’une bonne connexion cellulaire. Ce qui est vrai pour les téléphones portables s’avère également vrai pour les neurones.

Les scientifiques de l'Institut Salk ont ​​découvert que des cellules cérébrales appelées astrocytes initient la communication entre des paires de neurones au début du développement en induisant des changements spécifiques chez les deux membres de la paire. L'ouvrage, publié en Neuron le 11 octobre 2017, a des implications importantes pour troubles neurodéveloppementaux tels que l'autisme, le TDAH et la schizophrénie qui résulteraient au moins en partie d'une communication défectueuse entre les neurones.

"Lorsque le cerveau se forme, tous les neurones doivent établir les bonnes connexions entre eux pour fonctionner correctement", explique Nicolas Allen, professeur adjoint au laboratoire de neurobiologie moléculaire de Salk et auteur principal de l'article. "Mais comment cela se produit, et quels sont les signaux moléculaires dans le processus, c'est encore quelque chose que nous ne comprenons pas complètement."

Bien que les neurones soient les cellules les plus connues du cerveau, ils ne représentent que la moitié du nombre total de cellules. L'autre moitié comprend divers types de cellules, dont les plus abondants sont les astrocytes. Ces dernières années, les scientifiques ont appris que les astrocytes sont nécessaires pour que les neurones forment des connexions actives les uns avec les autres à travers de minuscules lacunes appelées synapses. Mais le mécanisme exact derrière le processus a été un mystère jusqu'à présent.

Au fil des ans, divers laboratoires ont identifié différentes protéines que les astrocytes sécrètent et qui semblent influencer le développement neuronal. Mais aucune des protéines qu'ils ont découvertes n'a abouti à des synapses fonctionnelles qui favorisent une communication active entre les neurones. Les synapses étaient essentiellement silencieuses.

Puis, en tant que chercheur postdoctoral, Allen a découvert qu'une protéine sécrétée par les astrocytes appelée glypican 4 induisait d'une manière ou d'une autre la communication entre les neurones voisins. Avec le glypican 4 présent, les neurones envoyant des informations (appelés « présynaptiques ») s'associaient efficacement avec les neurones qui les recevaient (« postsynaptiques »). Les neurones échangent des messages sous forme de produits chimiques qui traversent l’espace et sont reçus par des stations d’accueil moléculaires à l’extrémité réceptrice, appelées « récepteurs ». Ce qu'Allen ne savait pas, c'était comment. Une fois qu’elle a créé son propre laboratoire à Salk, elle a entrepris d’en découvrir les détails.

Isabella Farhy-Tselnicker, associée de recherche chez Salk et premier auteur de l'article, ajoute : « Suite aux travaux de Nicola sur le glypican 4, je voulais comprendre ce qui se passe dans les neurones et la synapse pour établir la connexion synaptique. Quels sont les processus ? « À qui parlent les cellules ?

Allen et Farhy-Tselnicker ont commencé par traiter des cultures de neurones avec du glypican 4 ou une autre protéine sécrétée par les astrocytes appelée thrombospondine, qui induit des modifications dans les neurones mais n'entraîne aucune communication synaptique. L’idée était de comparer les deux ensembles de cultures et de voir ce qui était différent chez celles traitées au glypican 4 qui rendaient ces neurones capables de communiquer.

Le duo a découvert que 49 gènes étaient activés en réponse au traitement au glypican 4, mais seulement 3 étaient activés en réponse à la thrombospondine. Le fait qu'il n'y ait pas de chevauchement entre les gènes suggère que les deux protéines sont impliquées dans des systèmes cellulaires très différents et que le glypicane 4 est essentiel pour activer les synapses.

D'autres expériences ont révélé que le glypicane 4 augmente le nombre de types spécifiques de récepteurs sur les neurones récepteurs (postsynaptiques). Le Glypican 4 recrute les récepteurs à la surface cellulaire en induisant la libération d'une protéine appelée pentraxine neuronale 1 (NP1) qui se lie directement aux récepteurs. Sans la liaison de NP1 aux récepteurs, ont découvert Allen et Farhy-Tselnicker, les synapses restaient silencieuses. Ainsi, le glypicane 4 est nécessaire pour rendre les neurones post-synaptiques réceptifs aux entrées, selon les chercheurs.

D'autres études ont montré que NP1 est libéré par les neurones envoyant des informations. L'équipe de Salk a donc également examiné ce qui pourrait se passer du côté présynaptique de la connexion. Ils ont découvert que les neurones présynaptiques libéraient NP1 spécifiquement en réponse au glypicane 4, ce qui signifie qu'une seule protéine libérée par les astrocytes est responsable de permettre des connexions significatives en agissant à la fois sur les neurones émetteurs et récepteurs.

"Nous ne nous attendions pas à découvrir qu'une protéine sécrétée par les astrocytes aurait un impact sur les neurones des deux côtés de la synapse", ajoute Allen, titulaire de la chaire de développement de la Fondation Hearst. "Non seulement cela révèle un rôle plus complexe pour les astrocytes en tant qu'organisateurs des connexions synaptiques actives, mais cela offre également une cible thérapeutique intéressante pour le dysfonctionnement synaptique.

Les futurs travaux du laboratoire exploreront les moyens de cibler les astrocytes afin de proposer de nouvelles thérapies pour les troubles neurologiques.

Parmi les autres auteurs figuraient Adriana CM van Casteren de Salk, Aletheia Lee de l'Université d'Oxford, Veronica T. Chang du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC et A. Radu Aricescu de l'Université d'Oxford et du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC.

Le travail a été financé par les National Institutes of Health–National Institutes of Neurological Disorders and Stroke ; les fondations Hearst, Pew, Ellison, Dana et Whitehall ; Larry et Carol Greenfield; la Fondation Catarina ; le Wellcome Trust ; le Conseil de la recherche médicale du Royaume-Uni ; et le Wellcome Trust Center for Human Genetics.