Les scientifiques de Salk freinent la croissance des cellules cancéreuses en bloquant l'accès aux nutriments clés

Les scientifiques de Salk freinent la croissance des cellules cancéreuses en bloquant l'accès aux nutriments clés

LA JOLLA — Des chercheurs de Salk ont découvert comment freiner la croissance des cellules cancéreuses en bloquant leur accès à certains nutriments. Cette approche, détaillée dans un nouvel article publié aujourd'hui dans Nature, a tiré parti des connaissances sur la façon dont les cellules saines utilisent un cycle de 24 heures pour réguler la production de nutriments et a été testé sur des tumeurs cérébrales à glioblastome chez la souris.

« Lorsque nous bloquons l’accès à ces ressources, les cellules cancéreuses meurent de faim, mais les cellules normales sont déjà habituées à cette contrainte et ne sont donc pas affectées », explique Panda Satchidananda, professeur au laboratoire de biologie réglementaire de l'Institut Salk et auteur principal de l'article.

Le cycle circadien, l'horloge interne de tous les êtres vivants, est connu pour contrôler la production et l'utilisation des nutriments par les cellules, entre autres fonctions. Des scientifiques ont précédemment découvert que les protéines REV-ERBα et REV-ERBβ sont responsables de l'activation et de la désactivation de la capacité des cellules à synthétiser les graisses, ainsi que de leur capacité à recycler les matières grasses – un processus appelé autophagie – tout au long de la journée. Dans les cellules saines, la synthèse des graisses et l'autophagie se produisent environ 12 heures par jour lorsque les concentrations de protéines REV-ERB restent faibles. Le reste du temps, des concentrations élevées de protéines REV-ERB bloquent ces processus afin que les cellules ne soient pas submergées par une synthèse excessive de graisses et de nutriments recyclés. Par le passé, des chercheurs ont développé des composés activant les protéines REV-ERB dans l'espoir de stopper la synthèse des graisses pour traiter certaines maladies métaboliques.

Panda et ses collègues se sont demandé si l’activation des REV-ERB ralentirait la croissance du cancer, puisque les cellules cancéreuses dépendent fortement des produits de la synthèse des graisses et de l’autophagie pour se développer.

« Alors que la recherche actuelle sur le cancer s'intéressait aux caractéristiques et aux signes distinctifs du cancer, nous avons décidé d'explorer une approche totalement nouvelle », explique Gabriele Sulli, chercheur associé et premier auteur et coauteur correspondant de l'article. « Compte tenu de l'importance de l'horloge circadienne dans la régulation de nombreux processus cellulaires et physiologiques, nous émettons l'hypothèse que le ciblage de l'horloge circadienne par des médicaments pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies anticancéreuses. Cette étude est très prometteuse, car elle met en lumière une nouvelle approche non caractérisée de traitement du cancer avec une toxicité très limitée. »

Panda ajoute : « Nous avons toujours réfléchi à des moyens d'empêcher les cellules cancéreuses de se diviser. Mais une fois divisées, elles doivent également croître avant de pouvoir se diviser à nouveau, et pour croître, elles ont besoin de toutes ces matières premières qui sont normalement rares. Les cellules cancéreuses élaborent donc des stratégies pour échapper aux contraintes quotidiennes de l'horloge circadienne. »

Bien que les cellules cancéreuses contiennent des protéines REV-ERB, elles restent inactives. L'équipe de Panda a utilisé deux activateurs REV-ERB déjà développés – SR9009 et SR9011 – dans des études sur diverses cellules cancéreuses, notamment celles de la leucémie à lymphocytes T, du cancer du sein, du cancer colorectal, du mélanome et du glioblastome. Dans chaque lignée cellulaire, le traitement par les activateurs REV-ERB a suffi à tuer les cellules. Le même traitement sur des cellules saines n'a eu aucun effet. « L'activation des REV-ERB semble efficace dans tous les types de cancer que nous avons testés », explique Panda. « C'est logique, car quel que soit le lieu et la manière dont le cancer a débuté, toutes les cellules cancéreuses ont besoin de plus de nutriments et de matériaux recyclés pour se reconstituer. »

Panda a ensuite testé les médicaments sur un nouveau modèle de souris de glioblastome récemment développé par Inder Verma, professeur au laboratoire de génétique de l'Institut Salk. Une fois de plus, les activateurs REV-ERB ont réussi à tuer les cellules cancéreuses et à stopper la croissance tumorale, mais ne semblaient pas affecter le reste des cellules des souris. Selon Verma, ces résultats sont non seulement passionnants car ils orientent les activateurs REV-ERB existants vers des médicaments anticancéreux potentiels, mais aussi parce qu'ils contribuent à mettre en lumière l'importance du lien entre cycle circadien, métabolisme et cancer.

« Ce sont tous des éléments fondamentaux nécessaires à toutes les cellules vivantes », explique Verma. « En agissant sur les REV-ERB, on pénètre au cœur de la croissance et de la prolifération cellulaires, mais il existe de nombreuses autres façons d'y parvenir. »

Verma indique que son groupe prévoit des études complémentaires pour déterminer précisément comment les activateurs REV-ERB modifient le métabolisme, ainsi que leur impact potentiel sur le métabolisme des bactéries du microbiome, l'ensemble des microbes vivant dans l'intestin. L'équipe de Panda espère étudier le rôle d'autres gènes et protéines du cycle circadien dans le cancer.

Panda, Verma et coauteur Alan Saghatelian, également professeur Salk, sont tous membres du Salk Cancer Center, un centre de recherche fondamentale sur le cancer désigné par le National Cancer Institute.

Les autres chercheurs ayant participé à l'étude étaient Amy Rommel et Matthew J. Kolar du Salk Institute ; Xiaojie Wang et Maksim V. Plikus de l'Université de Californie à Irvine ; et Francesca Puca du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas.

Les travaux et les chercheurs impliqués ont été soutenus par des subventions de Worldwide Cancer Research, des National Institutes of Health, du Pew Charitable Trust, du National Cancer Institute, de l'American Federation of Aging Research, de la HN and Frances C. Berger Foundation, du Glenn Center for Aging Research, du Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, de l'Istituto Superiore di Sanità et de l'AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro.