Le cancer du poumon détourne le métabolisme des cellules immunitaires pour alimenter sa propre croissance

Le cancer du poumon détourne le métabolisme des cellules immunitaires pour alimenter sa propre croissance

Les scientifiques de Salk découvrent que les cellules cancéreuses de l'adénocarcinome pulmonaire prennent le volant et dirigent le métabolisme lipidique des macrophages pour stimuler la progression tumorale, suggérant une nouvelle cible pour les obstacles au traitement du cancer

LA JOLLA — L'adénocarcinome pulmonaire est le cancer du poumon le plus fréquent et la cause de la plupart des décès par cancer aux États-Unis. Il existe plusieurs modes d'apparition de l'adénocarcinome pulmonaire, notamment une mutation d'une protéine appelée EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique). L'EGFR non muté favorise la croissance cellulaire en réponse à une lésion, tandis que l'EGFR muté favorise une croissance incontrôlée pouvant évoluer vers un cancer. Les immunothérapies modernes sont inefficaces contre l'adénocarcinome pulmonaire induit par l'EGFR, et bien qu'il existe des médicaments pour traiter ce cancer, les patients développent généralement une résistance en quelques années seulement. Cette lacune dans les outils thérapeutiques a incité les chercheurs du Salk Institute à explorer les points faibles de la voie de croissance du cancer.

L'équipe a découvert que l'adénocarcinome pulmonaire induit par l'EGFR détourne une population spécialisée de cellules immunitaires pulmonaires, les macrophages. Ces cellules sont conçues pour éliminer les cellules malades et endommagées, ainsi que pour maintenir un équilibre délicat de lipides protecteurs (graisses) autour des alvéoles pulmonaires, essentiels à la respiration. Les cellules cancéreuses pulmonaires attirent les macrophages dans le microenvironnement tumoral et modifient leur métabolisme lipidique pour les transformer en sources d'énergie cancéreuse. Les cellules tumorales nouvellement dynamisées stimulent alors la prolifération des macrophages pour fournir davantage de carburant – un nouveau mécanisme cancéreux auto-entretenu.

Les résultats, publiés dans Découverte du cancer Le 25 janvier 2024, de nouvelles pistes ont été avancées pour les interventions contre l'adénocarcinome pulmonaire visant à perturber la relation entre cellules tumorales et macrophages. Les chercheurs suggèrent que les traitements utilisant des inhibiteurs de l'EGFR pourraient être plus efficaces lorsqu'ils sont associés à des statines, une classe de médicaments couramment utilisés pour réduire le taux de cholestérol.

« Nous avons découvert une nouvelle façon dont les cellules cancéreuses du poumon manipulent leur environnement local et les autres types de cellules environnantes pour favoriser leur propre croissance. Dans ce cas, les cellules tumorales exploitent les macrophages pulmonaires et les remodèlent pour fournir des nutriments, comme le cholestérol, aux cellules cancéreuses et stimuler la croissance tumorale », explique l'auteur principal et co-auteur correspondant. Susan Kaech, professeur, directeur du Centre NOMIS d'immunobiologie et de pathogénèse microbienne et titulaire de la chaire NOMIS à Salk. « L'une des implications prometteuses de ces travaux est que le traitement du cancer du poumon pourrait être amélioré par la simple addition de statines, une classe de médicaments déjà largement utilisée, au plan de traitement du patient. »

Les poumons s'appuient sur de minuscules bulbes appelés alvéoles, qui se dilatent et se dégonflent au rythme de la respiration, pour faciliter les échanges d'oxygène et de dioxyde de carbone entre l'air et le sang. Les alvéoles sont essentielles à la survie humaine et leur santé dépend d'un environnement riche en lipides créé par les cellules alvéolaires et entretenu par les macrophages. Les lipides, comme le cholestérol, sont des composés gras qui contribuent au fonctionnement de l'organisme en aidant les cellules à se déplacer, à stocker l'énergie et à absorber les vitamines.

Cette capacité unique des macrophages pulmonaires à maintenir l'équilibre lipidique se complexifie lorsque les cellules tumorales commencent à exploiter ces lipides pour se développer. Une meilleure compréhension des mécanismes utilisés par les macrophages pour réguler leur métabolisme et leur production lipidique peut permettre de comprendre comment les cellules tumorales manipulent ces mécanismes à leur profit.

« Les cellules tumorales sécrètent une quantité encore plus importante d'un facteur de croissance appelé GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages), ce qui incite les macrophages à se développer à leurs côtés et modifie leur métabolisme, ce qui entraîne un excès de lipides que les cellules tumorales utilisent pour se renforcer », explique Alexandra Kuhlmann-Hogan, première auteure, ancienne chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Kaech et actuellement chercheuse postdoctorale à l'UC Los Angeles. « Le cancer détournait effectivement ce processus macrophage normal de maintien des lipides sains dans les poumons afin de s'auto-alimenter. »

« Non seulement les cellules tumorales reprogrammaient métaboliquement les macrophages, mais elles déclenchaient également une boucle de rétroaction qui encourageait un état métabolique optimal dans les cellules tumorales elles-mêmes », explique Katerina Politi, co-auteure correspondante, directrice scientifique du Centre des cancers thoraciques du Yale Cancer Center et professeure de pathologie à la Yale School of Medicine.

Lorsque les cellules d'adénocarcinome pulmonaire induites par l'EGFR sécrètent du GM-CSF, elles stimulent un gène des macrophages appelé PPARγ (récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes), ce qui accélère leur reprogrammation métabolique et la sécrétion ultérieure de lipides. Outre l'utilisation de ces lipides synthétisés par les macrophages pour leur croissance, les cellules tumorales les utilisent également pour alimenter l'activation continue de l'EGFR, moteur de la croissance cancéreuse.

Kaech prédit que perturber cette boucle pourrait constituer une nouvelle intervention pour ralentir la croissance cancéreuse induite par l'EGFR. Les chercheurs ne savent pas encore précisément comment l'apport de lipides comme le cholestérol aux cellules tumorales alimente la voie oncogène de l'EGFR.

« Nos résultats révèlent de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les adénocarcinomes pulmonaires induits par l'EGFR résistants à l'immunothérapie », déclare l'auteur co-correspondant Christian Métallo, professeur et titulaire de la chaire Daniel et Martina Lewis à Salk. « Nous avons identifié une relation métabolique clé entre les macrophages et les alvéoles, exploitée par les cellules tumorales pour répondre aux besoins métaboliques du cancer. Il ne nous reste plus qu'à perturber cette exploitation. »

Lors de futurs essais cliniques, les chercheurs recommandent d'associer des inhibiteurs de PPARy, qui perturberaient le détournement des macrophages, à des statines, qui limiteraient le cholestérol disponible, tout comme les inhibiteurs de l'EGFR actuellement utilisés. Ils s'interrogent également sur l'existence d'un détournement immunologique similaire dans d'autres microenvironnements tumoraux de l'organisme, ce qui suggère que ces résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles découvertes concernant d'autres types de cancer et cellules immunitaires.

Les autres auteurs incluent Ziyan Xu, Ramya Kuna, Kacie Traina, Anna-Maria Globig et Reuben Shaw de Salk ; Thekla Cordes de la Technishe Universität Braunschweig en Allemagne ; Elizabeth Kwong et Sandra Leibel de la faculté de médecine de l'UC San Diego et du Sanford Consortium for Regenerative Medicine ; Matthew Nobari et George Cheng du département de médecine de l'UC San Diego ; et Camila Robles-Oteíza, Deborah Ayeni, Stellar Levy et Robert Homer de la faculté de médecine de Yale.

Les travaux ont été soutenus par les National Institutes of Health (R01CA230275, R01CA195720, R35CA220538, R01CA234245, R01CA216101S1), le Yale Cancer Biology Training Program (T32CA193200-01A1), la Mark Foundation for Cancer Research, la Yale University Interdisciplinary Immunology Training Grant (T32AI-007019), la NOMIS Foundation, la Waitt Foundation, la Chapman Foundation, le Helmsley Charitable Trust et le Helmsley Center for Genomic Medicine.

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0434