La découverte du fonctionnement d'un médicament contre le cancer colorectal aidera plus de patients

La découverte du fonctionnement d'un médicament contre le cancer colorectal aidera plus de patients

Les scientifiques de Salk découvrent le mécanisme d'action d'un médicament de chimiothérapie en combinant des méthodes informatiques et expérimentales

LA JOLLA — Le cancer colorectal est une maladie mortelle fréquente, et les décisions thérapeutiques sont de plus en plus influencées par les gènes mutés chez chaque patient. Certains patients présentant une mutation génétique particulière bénéficient d'un médicament de chimiothérapie appelé cétuximab, bien que le mécanisme d'action de ce médicament soit inconnu.

Les scientifiques de Salk ont combiné la biologie computationnelle à des études expérimentales pour découvrir, pour la première fois, le mécanisme expliquant la réponse de ces patients au cétuximab. Cela aidera les médecins à élaborer des plans de traitement plus efficaces et ciblés pour les personnes atteintes d'un cancer colorectal. Les résultats ont été publiés dans Signalisation scientifique le 24 septembre 2019, et démontrer la puissance de la combinaison d'approches informatiques et expérimentales ainsi que la manière dont la recherche scientifique fondamentale peut se traduire par un impact immédiat pour les patients.

« Cette étude a des implications cliniques directes car les médecins peuvent désormais commencer à prescrire immédiatement ce médicament efficace aux patients atteints d'un cancer colorectal porteurs de cette mutation », explique Edward Stites, auteur principal de l'article et professeur adjoint au Laboratoire de biologie intégrative. « Ces travaux soulignent également la nécessité de modèles mathématiques basés sur la biochimie fondamentale pour comprendre le comportement des réseaux biologiques impliqués dans la maladie. »

Environ 40 % des patients atteints d'un cancer colorectal présentent une mutation du gène KRAS dans les cellules tumorales. La plupart des mutations du gène KRAS empêchent le patient de bénéficier du cétuximab. Les patients porteurs de la mutation KRAS G13D constituent des exceptions et semblent répondre au cétuximab, mais le mécanisme d'action n'est pas encore connu ; ce médicament n'est donc pas couramment utilisé chez ces patients. Les médecins hésitent à prescrire un médicament dont le mécanisme d'action n'est pas connu en raison d'interactions possibles avec d'autres médicaments ou d'effets secondaires imprévus.

« Notre objectif était d'élucider le mécanisme expliquant pourquoi les tumeurs porteuses de mutations KRAS G13D sont sensibles au cétuximab », explique Thomas McFall, premier auteur de l'article et chercheur postdoctoral au laboratoire Stites. « Comprendre ce mécanisme permettra aux médecins d'obtenir une prise en charge par leur assurance maladie pour prescrire du cétuximab, ce qui pourrait bénéficier à plus de 10,000 XNUMX patients atteints de cancer colorectal par an. »

Pour comprendre la réponse des tumeurs KRAS G13D au cétuximab, les chercheurs ont d'abord utilisé des modèles informatiques pour simuler des réactions complexes et identifier les différences biochimiques entre les gènes sains et les gènes mutants, en s'appuyant sur la compréhension biochimique de chaque processus et sur les données d'essais cliniques antérieurs. Cela leur a permis d'identifier, dans leurs analyses de laboratoire, le mécanisme moléculaire expliquant la réponse différente des patients atteints de KRAS G13D. Les chercheurs ont reproduit leurs résultats sur trois lignées cellulaires génétiquement distinctes afin de démontrer leur fiabilité.

Dans une cellule dépourvue de mutations KRAS, un suppresseur de tumeur connu, la neurofibromine, assure le bon fonctionnement des protéines KRAS saines. Cependant, la plupart des mutations KRAS sont hyperactives et échappent au contrôle de la neurofibromine. En présence de KRAS muté, la neurofibromine tente de contrôler le KRAS mutant au détriment du KRAS sain. Alors, pourquoi la mutation KRAS G13D est-elle différente ? Pourquoi répond-elle au cétuximab ? Les scientifiques ont découvert que, même si KRAS G13D est hyperactif, il l'est à l'insu de la neurofibromine. Ainsi, la neurofibromine peut maintenir le KRAS sain sous contrôle. De plus, les chercheurs ont démontré que le cétuximab n'agit sur les tumeurs que tant que la neurofibromine est disponible pour inhiber l'activité du KRAS sain.

« Ces travaux démontrent la puissance des approches de biologie des systèmes computationnels pour résoudre les problèmes de la médecine personnalisée », explique Stites. « Les médecins pourraient séquencer le gène pour déterminer si le patient est porteur de cette variante KRAS G13D et, si tel est le cas, prescrire du cétuximab en toute confiance. C'est important, car cela offrira une nouvelle option thérapeutique à de nombreux patients atteints de cancer. »

Ensuite, les auteurs prévoient d’examiner les mécanismes de davantage de variantes de mutation du gène KRAS qui ne se lient pas à la neurofibromine, car les patients porteurs de ces variantes peuvent également bénéficier de la prise de cetuximab.

Parmi les autres auteurs figuraient Jolene K. Diedrich, Stacy L. Littlechild, Kendra V. Paskvan, Laura Sisk-Hackworth et James J. Moresco de Salk ainsi que Meron Mengistu et Andrey S. Shaw de Genentech.

Le travail a été financé par les National Institutes of Health (K22CA216318 et T32CA009370) et le Helmsley Center for Genomic Medicine.

DOI: 10.1126/scisignal.aaw8288