Le renforcement de cette molécule pourrait-il ralentir la progression du cancer du pancréas ?

16 septembre

Le renforcement de cette molécule pourrait-il ralentir la progression du cancer du pancréas ?

Des scientifiques de l'Institut Salk et de l'UC San Diego ont découvert un sucre de surface cellulaire qui ralentit le cancer du pancréas chez la souris et qui est détectable dans les échantillons de sang des patients.

16 septembre

LA JOLLA — Le cancer du pancréas présente le taux de mortalité le plus élevé de tous les principaux cancers, et son incidence est en hausse. Généralement asymptomatique à un stade précoce, il est particulièrement difficile à détecter et à traiter à temps. Il peut alors se propager ou métastaser dans tout l'organisme, ce qui est la cause principale de décès chez la quasi-totalité des patients.

Une nouvelle étude du Salk Institute et de l'Université de Californie à San Diego a identifié un sucre unique appelé HSAT (sulfate d'héparane liant l'antithrombine) comme une cible thérapeutique potentielle pour ralentir la progression tumorale et les métastases dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique, le cancer du pancréas le plus courant.

Les données recueillies à partir d'échantillons de patients et de souris suggèrent que l'expression de l'HSAT est présente dans les cellules du pancréas, plus prononcée aux premiers stades et diminuant aux stades ultérieurs de la progression du cancer. Cette perte entraîne une inflammation accrue et un risque accru de métastases. Les chercheurs affirment que l'augmentation de l'HSAT pourrait donc ralentir la formation et la propagation du cancer du pancréas. De fait, les patients présentant des taux d'HSAT pancréatiques plus élevés présentaient de meilleurs taux de survie.

L'étude a également révélé que l'HSAT était détectable dans le plasma des patients atteints de cancer, ce qui en fait un biomarqueur potentiellement utile pour détecter et suivre le cancer du pancréas. Les résultats ont été publiés dans la revue Journal of Clinical Investigation Septembre 16, 2025.

« Nous devons améliorer notre compréhension de la biologie fondamentale du cancer du pancréas si nous voulons un jour le prévenir ou le guérir, et c'est ce que nous avons fait ici », déclare le co-auteur principal. Danielle Engle, professeur adjoint et titulaire de la chaire de développement Helen McLoraine à Salk. « Nous avons découvert que l'HSAT est en réalité beaucoup plus répandue dans l'organisme qu'on ne le pensait auparavant, notamment dans le cancer, et qu'elle joue un rôle important dans la protection contre la progression du cancer du pancréas. »

La fabrication d'une cellule cancéreuse du pancréas

Les cellules cancéreuses n'apparaissent pas de manière fortuite. Elles apparaissent lorsque des cellules normales mutent et commencent à se répliquer de manière incontrôlée jusqu'à la formation d'une tumeur. Une partie de ce changement d'identité, de normale à cancéreuse, se produit à la surface de la cellule, ornée de molécules qui régulent ses nombreuses interactions avec le monde cellulaire environnant.

Certaines de ces molécules de surface sont des sucres. À mesure que ces sucres évoluent, la capacité des cellules à se multiplier, à migrer et à envahir d'autres parties du corps évolue également. En fait, cette modification des sucres de surface cellulaire est l'une des raisons pour lesquelles le cancer du pancréas est si difficile à traiter. Les cellules cancéreuses pancréatiques se couvrent d'un excès de sucres de surface, comme l'héparane sulfate, pour se protéger du système immunitaire et, par conséquent, des immunothérapies anticancéreuses.

Pour mieux comprendre le lien entre le cancer et les sucres présents à la surface des cellules, Engle, expert en cancer du pancréas, a noué un partenariat avec des experts en biologie des sucres de l'UC San Diego. Ensemble, ils se sont demandé : quel est l'impact des modifications des sucres présents à la surface des cellules sur la progression du cancer du pancréas ?

Connecter les caillots sanguins et les cellules cancéreuses

Leur question évoque également un lien entre santé cardiovasculaire et cancer du pancréas. La coagulation sanguine est en grande partie contrôlée par une protéine appelée antithrombine. Pour activer l'antithrombine, cette protéine doit interagir avec une forme particulière d'héparane sulfate, appelée HSAT.

Cette même interaction est utilisée pour créer l'héparine, une forme d'héparane sulfate portant la modification HSAT et utilisée en médecine. Les anticoagulants sont particulièrement importants en cancérologie, car le cancer s'accompagne souvent d'un risque accru de caillots sanguins ou d'accident vasculaire cérébral. L'HSAT étant la forme d'héparine produite par l'organisme, la production accrue d'HSAT pourrait réduire le risque de coagulation chez ces patients vulnérables.

« Avant notre étude, les scientifiques pensaient que l'HSAT était assez rare dans l'organisme. Mais nous avons observé que les cellules d'adénocarcinome canalaire pancréatique exprimaient un taux élevé d'une protéine clé impliquée dans la formation de l'HSAT. Nous avons donc pensé que ces tumeurs pourraient exprimer l'HSAT et avons cherché à déterminer si c'était le cas », explique Thomas Mandel Clausen, premier auteur et coauteur de l'étude, chercheur associé à l'UC San Diego au moment de l'étude. « De manière très surprenante, nous avons constaté que l'HSAT était abondante dans les cellules épithéliales de plusieurs organes, et qu'elle était effectivement abondante dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique, en particulier aux premiers stades de la maladie. »

Le HSAT protège contre la progression du cancer du pancréas

En analysant des échantillons de tissus pancréatiques humains et de plus grandes bases de données sur le cancer du pancréas, les scientifiques ont eu la surprise de constater la présence de HSAT à la fois dans les tissus pancréatiques sains et dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique. Fait important, les patients présentant une concentration élevée de HSAT dans leurs tumeurs semblaient vivre plus longtemps, ce qui suggère que la molécule pourrait jouer un rôle protecteur dans le cancer du pancréas.

Pour explorer cette possibilité plus en détail, les chercheurs ont développé un modèle murin d'adénocarcinome canalaire pancréatique. Ils ont immédiatement constaté que l'HSAT était exprimée dans de nombreux organes, du pancréas à la vessie en passant par les poumons, infirmant ainsi l'hypothèse selon laquelle l'HSAT serait rare dans l'organisme.

Les chercheurs ont ensuite découvert que les taux de HSAT pancréatique étaient particulièrement élevés dans les lésions précancéreuses précoces et diminuaient à mesure que le cancer progressait. Pour mieux comprendre le rôle de la molécule, ils ont bloqué la HSAT et observé son effet sur la progression du cancer. Chez les souris développant des tumeurs sans HSAT, les tumeurs pancréatiques étaient plus inflammatoires, plus résistantes à la mort cellulaire et deux fois comme susceptibles de métastaser. Les résultats suggèrent que la HSAT joue un rôle essentiel dans la suppression de la formation et de la propagation des tumeurs pancréatiques, une fonction qui pourrait potentiellement être améliorée pour aider à traiter la maladie.

Des expériences complémentaires ont montré que les propriétés protectrices de l'HSAT pourraient provenir de sa régulation de l'axe thrombine/PAR-1, qui intervient dans l'interaction entre la coagulation sanguine et l'inflammation. L'exploration continue de cette voie moléculaire sera essentielle au développement futur de médicaments.

« Une intervention qui augmente les niveaux d'héparane sulfate pour produire plus de HSAT pourrait être un moyen efficace de réduire les caillots sanguins et « Le ralentissement des métastases cancéreuses », explique Engle.

Un nouveau biomarqueur et une nouvelle cible thérapeutique

Cette étude est la première à démontrer que l'HSAT est abondante dans les cellules épithéliales de l'organisme et que sa perte peut rendre le cancer du pancréas plus difficile à éliminer et plus susceptible de se propager. De plus, l'expression de l'HSAT dans d'autres organes suggère qu'un mécanisme similaire pourrait exister dans d'autres cancers.

Outre son potentiel thérapeutique prometteur, l'HSAT pourrait également servir de biomarqueur utile du cancer du pancréas. Les chercheurs ont confirmé que l'HSAT peut être détectée dans des échantillons de plasma humain et que ses taux sont corrélés à différents stades tumoraux. Cette molécule pourrait donc être utilisée pour faciliter le diagnostic et le suivi de la progression du cancer du pancréas.

« L'application clinique de nos résultats reste à déterminer, mais il en ressort que les patients exprimant des taux élevés de HSAT pourraient vivre plus longtemps », explique Jeffrey Esko, co-auteur principal, professeur distingué et codirecteur fondateur du Centre de recherche et de formation en glycobiologie de l'UC San Diego. « Si nous parvenons à trouver des moyens d'augmenter l'expression de HSAT ou de dépister les taux de HSAT chez les patients, nous pourrions potentiellement améliorer la mortalité liée au cancer du pancréas en le détectant plus tôt et en le traitant plus efficacement. »

Français Les autres auteurs incluent Jacob Tremblay, Hyemin Song, Kristina Peck et Satoshi Ogawa de Salk ; Ryan Weiss de l'UC San Diego et de l'Université de Géorgie ; Benjamin Kellman du Ragon Institute ; Joanna Coker de l'UC San Diego et de l'Université Brown ; Leo Dworkin, Jessica Perez-Ochoa, Ivy Chang, Timothy Chen, Vikram Padala, Daniel Sandoval, Maike Sander, Dzung Le et Nathan Lewis de l'UC San Diego ; Richard Karlsson, Hiren Joshi et Rebecca Miller de l'Université de Copenhague ; Gaowei Wang du Sanford Consortium for Regenerative Medicine ; L. Paige Ferguson de l'UC San Diego et du Cold Spring Harbor Laboratory ; Nikita Bhalerao de l'Université du Massachusetts ; Allison Moores de la Bishops School ; Tannishtha Reya de l'UC San Diego et de l'Université Columbia ; Thomas Caffrey, Jean Grem, Michael Hollingsworth et Paul Grandgenett de l'Université du Nebraska ; ​​Alexandra Aicher de la China Medical University ; Christopher Heeschen de l'Institut du cancer Candiolo ; Susan Bellis de l'Université d'Alabama ; Mark Fuster du système de santé VA San Diego et de l'UC San Diego ; et David Dawson de l'UC Los Angeles.

Les travaux ont été soutenus par le Comité de coordination de la recherche sur le cancer (C23CR5578), les National Institutes of Health (NHLBI HL131474, NIGMS GM150736, NHLBI HL167091, NCI CA197699, T32 GM007752, NIGMS GM119850, NCI CA211462, NCI U01 CA233581, P30 CA23100, S10 OD026929), la Fondation Alfred Benzon, la Fondation Dagmar Marshall, la Fondation Novo Nordisk (NNF22OC0076899, NNF22OC0073736), le Ruth L. Kirschstein National Research Service Award (F31 CA247489) et le US Department of Veterans Affairs Merit Award (I01-BX003688-05A2).

DOI: 10.1172 / JCI184172