L'élévation des protéines cérébrales apaise les symptômes de la maladie d'Alzheimer et améliore la mémoire

L'élévation des protéines cérébrales apaise les symptômes de la maladie d'Alzheimer et améliore la mémoire

Le Salk Institute teste un médicament qui pourrait augmenter les niveaux de protéines protectrices essentielles dans le cerveau

LA JOLLA - L'augmentation des niveaux d'une protéine spécifique dans le cerveau atténue les caractéristiques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer dans un modèle murin de la maladie, selon une nouvelle recherche publiée en ligne le 25 août 2016 dans Rapports scientifiques.

La protéine, appelée neuréguline-1, a de nombreuses formes et fonctions dans le cerveau et est déjà une cible potentielle pour troubles cérébraux comme la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique et la schizophrénie.

"Neuregulin-1 a un large potentiel thérapeutique, mais d'un point de vue mécanique, nous en apprenons encore sur son fonctionnement", déclare le chercheur principal de l'étude. Kuo Fen Lee, professeur aux laboratoires de la Fondation Clayton de l'Institut Salk pour la biologie des peptides et titulaire de la chaire Helen McLoraine en neurobiologie moléculaire. "Nous avons montré qu'il favorise le métabolisme des plaques cérébrales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer."

Auparavant, les chercheurs ont montré que le traitement des cellules avec la neuréguline-1, par exemple, atténue les niveaux de protéine précurseur amyloïde, une molécule qui génère de la bêta-amyloïde, qui s'agrège et forme des plaques dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. D'autres études suggèrent que la neuréguline-1 pourrait protéger les neurones des dommages causés par le blocage du flux sanguin.

Dans la nouvelle étude, l'équipe de Lee a testé cette idée dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer en augmentant les niveaux de l'une des deux formes de neuréguline-1 dans l'hippocampe, une zone du cerveau responsable de l'apprentissage et de la mémoire. Les deux formes de la protéine semblaient améliorer les performances lors d'un test de mémoire spatiale dans les modèles.

De plus, les niveaux de marqueurs cellulaires de la maladie, y compris les niveaux de bêta-amyloïde et de plaques, étaient sensiblement plus faibles chez les souris avec plus de neuréguline-1 par rapport aux témoins.

Les expériences du groupe suggèrent que la neuréguline-1 décompose les plaques en augmentant les niveaux d'une enzyme appelée néprilysine, dont il a été démontré qu'elle dégrade la bêta-amyloïde. Mais ce n'est probablement pas la seule voie par laquelle la neuréguline-1 confère ses avantages, et le groupe explore d'autres mécanismes possibles, comme si la protéine améliore la signalisation entre les neurones, qui est altérée dans la maladie d'Alzheimer, déclare le premier auteur de l'étude, Jiqing Xu, un associé de recherche dans le groupe de Lee.

Un traitement à la neuréguline-1 n'est pas disponible sur le marché, bien qu'il soit exploré dans des essais cliniques en tant que traitement potentiel de l'insuffisance cardiaque chronique et de la maladie de Parkinson. L'un des avantages de la neuréguline-1 en tant que médicament potentiel est qu'elle peut traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui signifie qu'elle pourrait être administrée de manière relativement non invasive même si l'efficacité n'est pas claire. D'autre part, d'autres recherches suggèrent qu'une trop grande quantité de protéines altère les fonctions cérébrales. En collaboration avec des chimistes de Salk, l'équipe de Lee a mis au point une petite molécule capable d'augmenter les niveaux de neuréguline-1 existante (plutôt que de l'administrer directement) et la teste dans des cellules. Cette thérapie alternative pourrait être un meilleur moyen de prévenir la formation de plaques car les petites molécules traversent plus facilement la barrière hémato-encéphalique.

Le groupe s'intéresse également à la neuréguline-1 pour ses liens avec la schizophrénie. Une altération du gène de la neuréguline-1 - un seul changement d'une lettre du code ADN de la protéine - a été découverte dans des familles atteintes de schizophrénie et liée à la maladie d'Alzheimer d'apparition tardive avec psychose. La protéine peut être un moyen de comprendre le chevauchement entre la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles cérébraux, dit Lee.

Une mise en garde importante est que la nouvelle recherche a été menée sur un seul type de modèle murin de la maladie d'Alzheimer. Le groupe de Lee teste les effets de la neuréguline-1 sur d'autres modèles. "Il reste encore beaucoup de travail à faire avant que la neuréguline-1 ne devienne un traitement, mais nous sommes ravis de son potentiel, éventuellement en combinaison avec d'autres thérapies pour la maladie d'Alzheimer", a déclaré Lee.

Les autres auteurs de l'étude sont Fred DeWinter, Catherine Farrokhi, Jonathan Cook et Xin Jin de la Fondation Clayton de Salk pour les laboratoires de biologie des peptides ; et Edward Rockenstein, Michael Mante, Anthony Adame et Eliezer Masliah du Université de Californie, San Diego.

La recherche a été soutenue par le National Institutes of Health, la Fondation Clayton, La Fondation Albert G. et Olive H. Schlink, la Gemcon Family Foundation et la Brown Foundation.