L'augmentation des protéines cérébrales soulage les symptômes de la maladie d'Alzheimer et améliore la mémoire

L'augmentation des protéines cérébrales soulage les symptômes de la maladie d'Alzheimer et améliore la mémoire

L'Institut Salk teste un médicament qui pourrait augmenter les niveaux de protéines protectrices essentielles dans le cerveau

LA JOLLA — L'augmentation des niveaux d'une protéine spécifique dans le cerveau atténue les caractéristiques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer dans un modèle murin de la maladie, selon une nouvelle recherche publiée en ligne le 25 août 2016 dans Rapports scientifiques.

La protéine, appelée neuréguline-1, a de nombreuses formes et fonctions dans le cerveau et constitue déjà une cible potentielle pour troubles cérébraux comme la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique et la schizophrénie.

« La neuréguline-1 a un large potentiel thérapeutique, mais d'un point de vue mécanique, nous en apprenons encore davantage sur son fonctionnement », explique le chercheur principal de l'étude. Kuo Fen Lee, professeur aux Laboratoires de biologie des peptides de la Fondation Clayton du Salk Institute et titulaire de la chaire Helen McLoraine de neurobiologie moléculaire. « Nous avons montré qu'il favorise le métabolisme des plaques cérébrales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. »

Des chercheurs ont déjà montré que le traitement des cellules par la neuréguline-1, par exemple, réduit les niveaux de protéine précurseur de l'amyloïde, une molécule à l'origine de la protéine bêta-amyloïde, qui s'agrège et forme des plaques dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. D'autres études suggèrent que la neuréguline-1 pourrait protéger les neurones des dommages causés par le blocage du flux sanguin.

Dans cette nouvelle étude, l'équipe de Lee a testé cette idée sur un modèle murin de la maladie d'Alzheimer en augmentant les niveaux de l'une des deux formes de neuréguline-1 dans l'hippocampe, une zone du cerveau responsable de l'apprentissage et de la mémoire. Les deux formes de la protéine semblaient améliorer les performances à un test de mémoire spatiale chez les modèles.

De plus, les niveaux de marqueurs cellulaires de la maladie, y compris les niveaux de bêta-amyloïde et de plaques, étaient sensiblement plus faibles chez les souris ayant plus de neuréguline-1 par rapport aux témoins.

Les expériences du groupe suggèrent que la neuréguline-1 détruit les plaques en augmentant les niveaux d'une enzyme appelée néprilysine, dont on sait qu'elle dégrade la bêta-amyloïde. Mais ce n'est probablement pas la seule voie par laquelle la neuréguline-1 confère ses bienfaits, et le groupe explore d'autres mécanismes possibles, notamment la question de savoir si la protéine améliore la signalisation interneuronale, altérée dans la maladie d'Alzheimer, explique Jiqing Xu, premier auteur de l'étude et chercheur associé au sein du groupe de Lee.

Aucun traitement à base de neuréguline-1 n'est disponible sur le marché, mais des essais cliniques sont en cours pour évaluer son potentiel thérapeutique contre l'insuffisance cardiaque chronique et la maladie de Parkinson. L'un des avantages de la neuréguline-1 en tant que médicament potentiel est sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui signifie qu'elle pourrait être administrée de manière relativement non invasive, même si son efficacité n'est pas clairement établie. En revanche, d'autres recherches suggèrent qu'une concentration excessive de cette protéine altère les fonctions cérébrales. En collaboration avec des chimistes de Salk, l'équipe de Lee a mis au point une petite molécule capable d'augmenter les taux de neuréguline-1 existante (plutôt que de l'administrer directement) et la teste actuellement sur des cellules. Cette thérapie alternative pourrait constituer un meilleur moyen de prévenir la formation de plaques, car les petites molécules traversent plus facilement la barrière hémato-encéphalique.

Le groupe s'intéresse également à la neuréguline-1 pour ses liens avec la schizophrénie. Une altération du gène de la neuréguline-1 – une modification d'une seule lettre du code ADN de la protéine – a été observée chez des familles atteintes de schizophrénie et associée à la maladie d'Alzheimer à début tardif avec psychose. Cette protéine pourrait permettre de comprendre le lien entre la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles cérébraux, explique Lee.

Un point important à souligner est que cette nouvelle recherche a été menée sur un seul modèle murin de la maladie d'Alzheimer. L'équipe de Lee teste actuellement les effets de la neuréguline-1 sur d'autres modèles. « Il reste encore beaucoup de travail à accomplir avant que la neuréguline-1 puisse devenir un traitement, mais nous sommes enthousiasmés par son potentiel, éventuellement en association avec d'autres traitements contre la maladie d'Alzheimer », déclare Lee.

Les autres auteurs de l'étude sont Fred DeWinter, Catherine Farrokhi, Jonathan Cook et Xin Jin des laboratoires Clayton Foundation for Peptide Biology de Salk, ainsi qu'Edward Rockenstein, Michael Mante, Anthony Adame et Eliezer Masliah de la Université de Californie, San Diego.

La recherche a été soutenue par le National Institutes of Health, la Fondation Clayton, La Fondation Albert G. et Olive H. Schlink, la Fondation de la famille Gemcon et la Fondation Brown.