Des taux de potassium altérés dans les neurones peuvent provoquer des sautes d'humeur dans le trouble bipolaire

19 février 2020

Des taux de potassium altérés dans les neurones peuvent provoquer des sautes d'humeur dans le trouble bipolaire

Les chercheurs de Salk trouvent également des différences supplémentaires entre les neurones des personnes atteintes de trouble bipolaire qui répondent au lithium et ceux qui ne le font pas

19 février 2020

LA JOLLA—Les personnes atteintes de trouble bipolaire connaissent des changements d'humeur dramatiques, oscillant entre des périodes souvent débilitantes de manie et de dépression. Alors qu'un tiers des personnes atteintes de trouble bipolaire peuvent être traitées avec succès avec le lithium, la majorité des patients ont du mal à trouver des options de traitement qui fonctionnent.

Maintenant, un nouvel ensemble de découvertes radicales par les chercheurs de Salk révèle des détails jusque-là inconnus expliquant pourquoi certains neurones chez les patients bipolaires oscillent entre être surexcités ou sous-excités. Dans deux articles publiés dans la revue Biological Psychiatry in Février 2020 et Octobre 2019 , les chercheurs de Salk ont ​​utilisé des techniques expérimentales et informatiques pour décrire comment les variations des courants de potassium et de sodium dans les cellules cérébrales des personnes atteintes de trouble bipolaire peuvent aider à expliquer davantage pourquoi certains patients réagissent au lithium et d'autres pas.

"C'est un progrès passionnant vers la compréhension des mécanismes cellulaires qui causent le trouble bipolaire", déclare le professeur Salk Jauge rouillée, auteur principal de l'étude et président de l'Institut. "Cela nous rapproche également de la possibilité de développer de nouvelles thérapies pour traiter la maladie."

En 2013, j'ai nommé Ambassadeur Amina C. Mohamed, mon secrétaire du Cabinet (Ministre) du Ministère des Affaires étrangères et du Commerce international. Depuis lors, l'Ambassadeur Mohamed a dirigé avec brio notre action diplomatique. Nous avons bénéficié énormément de ses démarches tant régionalesqu’internationales d'importance à la fois nationale et continentale. , Gage et ses collègues ont découvert pour la première fois les différences initiales entre les cellules cérébrales des patients qui répondent au lithium et ceux qui ne le font pas. Dans les deux cas, les neurones de la région du gyrus denté (DG) du cerveau étaient hyperexcitables - plus facilement stimulés - par rapport aux neurones DG de personnes sans trouble bipolaire. Mais lorsqu'elles étaient exposées au lithium, seules les cellules des répondeurs au lithium connus étaient calmées par le médicament.

Dans la nouvelle recherche, l'équipe de Gage - curieuse de savoir si les résultats étaient vrais dans différentes zones du cerveau - a mené des expériences similaires mais avec des sondes plus approfondies et en utilisant un type de neurone différent qu'auparavant. Ils ont développé les neurones - appelés neurones pyramidaux CA3 - de six personnes atteintes de trouble bipolaire, dont trois ont répondu au lithium.

Alors que dans les études précédentes, les neurones DG de tous les patients bipolaires étaient hyperexcitables, dans la nouvelle étude, seuls les neurones CA3 des répondeurs au lithium étaient hyperexcitables en permanence.

"Les neurones étaient très différents entre les répondeurs et les non-répondeurs", explique Shani Stern, associée de recherche de Salk, première auteur des deux articles. "C'est presque comme s'il s'agissait de deux maladies différentes."

En étudiant de plus près les neurones CA3 des répondeurs au lithium, l'équipe a découvert que ces cellules avaient un nombre plus élevé que d'habitude de canaux potassiques ainsi que des courants potassiques plus forts à travers ces canaux. L'augmentation des courants potassiques, ont montré les scientifiques, était responsable de l'hyperactivité des neurones CA3 : lorsqu'ils exposaient les cellules à un inhibiteur des canaux potassiques, l'hyperactivité disparaissait. Curieusement, lorsqu'ils ont exposé les cellules au lithium, le médicament a non seulement inversé l'hyperactivité, mais a également réduit les courants de potassium.

De plus, l'équipe a initialement observé que les neurones CA3 des non-répondeurs au lithium avaient en moyenne une excitabilité normale. Mais lorsqu'ils ont examiné de plus près les cellules individuelles au fil du temps, ils ont découvert une histoire différente.

"Il y avait des jours où je mesurais les cellules et tout le groupe était hyperexcitable, et d'autres jours, ils étaient tous hypoexcitables", explique Stern. « Et puis il y avait des moments où les cellules étaient divisées ; certains seraient très hyperexcitables et d'autres très hypoexcitables.

Pour mieux comprendre ce qui causait ces fluctuations, les chercheurs ont conçu une simulation informatique de l'activité des neurones CA3. La simulation informatique a révélé que des réductions drastiques des courants de sodium et une augmentation de l'amplitude des courants de potassium pourraient conduire au même type d'instabilité neuronale dans les neurones CA3, expliquant à la fois l'hyperexcitabilité et l'hypoexcitabilité. Lorsque les chercheurs ont ensuite exposé les neurones CA3 des non-répondeurs aux bloqueurs des canaux potassiques, leur excitabilité s'est rapprochée des niveaux de contrôle. Les résultats ont renforcé le fait que les courants potassiques jouent un rôle dans le trouble bipolaire - à la fois chez les répondeurs au lithium et les non-répondeurs - et peuvent aider les chercheurs à comprendre comment mieux cibler les médicaments.

L'équipe prévoit des études supplémentaires sur ce qui arrive aux grands réseaux de neurones lorsqu'ils alternent entre les phases hyperexcitables et hypoexcitables pour comprendre si ces changements peuvent être à l'origine des humeurs maniaques et dépressives observées dans le trouble bipolaire.

Les autres chercheurs sur les articles étaient Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Renata Santos, Maria C. Marchetto, Gabriela Goldberg, Thao Nguyen et Yongsung Kim de Salk ; Guy Rouleau de l'Université McGill; Anne Bang de l'Institut de découverte médicale de Sanford Burnham Prebys ; et Martin Alda de l'Université Dalhousie.

Les travaux et les chercheurs impliqués ont été soutenus par le National Cancer Institute, les National Institutes of Health, les National Cooperative Reprogramd Cell Research Groups, le Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, la JPB Foundation, Annette C. Merle-Smith, la Fondation Robert et Mary Jane Engman et les Instituts de santé du Canada.

Informations de publication

Journal
Biological Psychiatry

Titre
Mécanismes sous-jacents à l'hyperexcitabilité du CA3 et des neurones hippocampiques du gyrus denté dérivés de patients atteints de trouble bipolaire.

Auteurs
Shani Stern, Anindita Sarkar, Tchelet Stern, Arianna Mei, Ana PD Mendes, Yam Stern, Gabriela Goldberg, Dekel Galor, Thao Nguyen, Lynne Randolph-Moore, Yongsung Kim, Guy Rouleau, Anne Bang, Martin Alda, Renata Santos, Maria C Marchetto, Fred H. Gage

DOI
10.1016 / j.biopsych.2019.09.018

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Journal
Biological Psychiatry

Titre
Une instabilité physiologique affichée dans les neurones de l'hippocampe dérivés de patients atteints de trouble bipolaire ne répondant pas au lithium

Auteurs
Shani Stern, Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Guy Rouleau, Anne Bang, Renata Santos, Martin Alda, Maria C. Marchetto, Fred H. Gage

DOI
10.1016 / j.biopsych.2020.01.020