19 février 2020
Les chercheurs de Salk ont également découvert des différences supplémentaires entre les neurones des personnes atteintes de trouble bipolaire qui répondent au lithium et ceux qui n'y répondent pas.
Les chercheurs de Salk ont également découvert des différences supplémentaires entre les neurones des personnes atteintes de trouble bipolaire qui répondent au lithium et ceux qui n'y répondent pas.
LA JOLLA — Les personnes atteintes de trouble bipolaire connaissent des sautes d'humeur importantes, oscillant entre des périodes maniaques et dépressives souvent invalidantes. Si un tiers des personnes atteintes de trouble bipolaire peuvent être traitées avec succès par le lithium, la majorité des patients peinent à trouver des options thérapeutiques efficaces.
Une nouvelle série de découvertes majeures, menée par des chercheurs de Salk, révèle des détails jusqu'alors inconnus expliquant pourquoi certains neurones de patients bipolaires oscillent entre surexcitation et sous-excitation. Deux articles publiés dans la revue Biological Psychiatry in 2020 février ou Octobre 2019Les chercheurs de Salk ont utilisé des techniques expérimentales et informatiques pour décrire comment les variations des courants de potassium et de sodium dans les cellules cérébrales des personnes atteintes de trouble bipolaire peuvent aider à expliquer davantage pourquoi certains patients répondent au lithium et d’autres non.
Cliquez ici pour une image haute résolution.
Crédit : Salk Institute
« Il s’agit d’un progrès passionnant vers la compréhension des mécanismes cellulaires qui causent le trouble bipolaire », déclare le professeur Salk. Jauge rouillée, auteur principal de l'étude et président de l'Institut. « Cela nous rapproche également du développement de nouveaux traitements pour traiter cette maladie. »
In 2015Gage et ses collègues ont découvert pour la première fois les différences initiales entre les cellules cérébrales des patients sensibles au lithium et celles des patients non sensibles. Dans les deux cas, les neurones du gyrus denté (DG) étaient hyperexcitables, c'est-à-dire plus facilement stimulés, comparativement aux neurones du DG de personnes ne souffrant pas de trouble bipolaire. Cependant, exposées au lithium, seules les cellules des patients connus pour leur réponse au lithium étaient calmées par le médicament.
Dans cette nouvelle étude, l'équipe de Gage, curieuse de savoir si les résultats étaient valables pour différentes zones cérébrales, a mené des expériences similaires, mais avec des sondes plus poussées et un type de neurone différent. Ils ont cultivé des neurones, appelés neurones pyramidaux CA3, chez six personnes atteintes de trouble bipolaire, dont trois ont réagi au lithium.
Alors que dans les études précédentes, les neurones DG de tous les patients bipolaires étaient hyperexcitables, dans la nouvelle étude, seuls les neurones CA3 des répondeurs au lithium étaient hyperexcitables en permanence.
« Les neurones étaient très différents entre les patients répondeurs et les patients non répondeurs », explique Shani Stern, chercheuse associée à Salk et première auteure des deux articles. « C'est presque comme s'il s'agissait de deux maladies différentes. »
En étudiant de plus près les neurones CA3 des patients répondeurs au lithium, l'équipe a découvert que ces cellules présentaient un nombre de canaux potassiques plus élevé que la normale, ainsi que des courants potassiques plus forts à travers ces canaux. Les scientifiques ont montré que l'augmentation des courants potassiques était responsable de l'hyperactivité des neurones CA3 : lorsqu'ils ont exposé les cellules à un inhibiteur des canaux potassiques, cette hyperactivité a disparu. Curieusement, lorsqu'ils ont exposé les cellules au lithium, le médicament a non seulement inversé l'hyperactivité, mais a également réduit les courants potassiques.
Cliquez ici pour une image haute résolution.
Crédit : Salk Institute
De plus, l'équipe a initialement observé que les neurones CA3 des patients non répondeurs au lithium présentaient en moyenne une excitabilité normale. Mais en examinant de plus près chaque cellule au fil du temps, elle a constaté une situation différente.
« Certains jours, je mesurais les cellules et tout le groupe était hyperexcitable, et d'autres jours, elles étaient toutes hypoexcitables », explique Stern. « Et puis, il y avait des moments où les cellules étaient divisées ; certaines étaient très hyperexcitables, d'autres très hypoexcitables. »
Afin de mieux comprendre la cause de ces fluctuations, les chercheurs ont conçu une simulation informatique de l'activité des neurones CA3. Cette simulation a révélé qu'une réduction drastique des courants sodiques et une augmentation de l'amplitude des courants potassiques pouvaient entraîner le même type d'instabilité neuronale chez les neurones CA3, expliquant à la fois l'hyperexcitabilité et l'hypoexcitabilité. Lorsque les chercheurs ont ensuite exposé les neurones CA3 de patients non répondeurs à des inhibiteurs des canaux potassiques, leur excitabilité s'est rapprochée des niveaux témoins. Ces résultats ont renforcé l'hypothèse selon laquelle les courants potassiques jouent un rôle dans le trouble bipolaire, tant chez les patients répondeurs que non répondeurs au lithium, et peuvent aider les chercheurs à mieux cibler les médicaments.
L’équipe prévoit des études supplémentaires sur ce qui arrive aux grands réseaux de neurones lorsqu’ils alternent entre des phases hyperexcitables et hypoexcitables pour comprendre si ces changements peuvent être à l’origine des humeurs maniaques et dépressives observées dans le trouble bipolaire.
Les autres chercheurs ayant participé à ces études étaient Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Renata Santos, Maria C. Marchetto, Gabriela Goldberg, Thao Nguyen et Yongsung Kim de Salk; Guy Rouleau de l'Université McGill; Anne Bang du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; et Martin Alda de l'Université Dalhousie.
Les travaux et les chercheurs impliqués ont été soutenus par le National Cancer Institute, les National Institutes of Health, les National Cooperative Reprogrammed Cell Research Groups, le Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, la JPB Foundation, Annette C. Merle-Smith, la Robert and Mary Jane Engman Foundation et les Instituts de santé du Canada.
Informations de publication
Revue
Biological Psychiatry
Objet
Mécanismes sous-jacents à l'hyperexcitabilité des neurones hippocampiques du CA3 et du gyrus denté dérivés de patients atteints de trouble bipolaire.
Auteurs
Shani Stern, Anindita Sarkar, Tchelet Stern, Arianna Mei, Ana PD Mendes, Yam Stern, Gabriela Goldberg, Dekel Galor, Thao Nguyen, Lynne Randolph-Moore, Yongsung Kim, Guy Rouleau, Anne Bang, Martin Alda, Renata Santos, Maria C. Marchetto, Fred H. Gage
DOI
10.1016 / j.biopsych.2019.09.018
Revue
Biological Psychiatry
Objet
Une instabilité physiologique observée dans les neurones hippocampiques dérivés de patients atteints de trouble bipolaire non sensible au lithium
Auteurs
Shani Stern, Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Guy Rouleau, Anne Bang, Renata Santos, Martin Alda, Maria C. Marchetto, Fred H. Gage
Bureau des communications
Tél: (858) 453-4100
presse@salk.edu
Percer les secrets de la vie est la force motrice de l'Institut Salk. Notre équipe de scientifiques de renommée mondiale et primés repousse les limites de la connaissance dans des domaines tels que les neurosciences, la recherche sur le cancer, le vieillissement, l'immunobiologie, la biologie végétale, la biologie computationnelle et bien d'autres. Fondé par Jonas Salk, développeur du premier vaccin antipoliomyélitique sûr et efficace, l'Institut est un organisme de recherche indépendant à but non lucratif et un monument architectural : petit par choix, intime par nature et courageux face à tous les défis.
