Des scientifiques révèlent un lien potentiel entre le développement du cerveau et le gène du cancer du sein

Des scientifiques révèlent un lien potentiel entre le développement du cerveau et le gène du cancer du sein

LA JOLLA—Les scientifiques de l'Institut Salk ont ​​découvert des détails sur un lien surprenant et crucial entre le développement du cerveau et un gène dont la mutation est liée au cancer du sein et de l'ovaire. En plus de mieux comprendre les dommages neurologiques associés à un petit pourcentage de personnes susceptibles de développer un cancer du sein, les nouveaux travaux aident également à mieux comprendre l'évolution du cerveau.

La recherche, publiée ce mois-ci dans PNAS, montre que le gène connu sous le nom de BRCA1 joue un rôle important dans la création de cerveaux sains chez la souris et peut fournir une indication sur la raison pour laquelle certaines femmes génétiquement prédisposées au cancer du sein subissent des crises cérébrales.

Les images montrent un stade de développement précoce des cerveaux normaux (rangée du haut) et déficients en BRCA1 (rangée du bas). Les embryons imagés montrent une prolifération abondante de la croissance cellulaire (rouge, première colonne) dans les cerveaux normaux et déficients en BRCA1 à ce stade. Cependant, les cerveaux dépourvus de BRCA1 présentent des niveaux élevés de suicide cellulaire (vert, deuxième colonne). La troisième colonne montre une superposition des autres colonnes.

Cliquez ici pour une image haute résolution.

Image : Avec l'aimable autorisation de l'Institut Salk d'études biologiques

"Auparavant, les gens associaient les mutations ou les délétions de BRCA1 au cancer du sein et de l'ovaire", explique Inder Verma, professeur de Laboratoire de génétique de Salk et professeur de biologie moléculaire de l'American Cancer Society. "Notre article va au-delà de ce lien pour expliquer le mécanisme de protection de BRCA1 dans le cerveau."

Grâce à une collaboration de trois laboratoires à l'Institut Salk, qui a commencé il y a 10 ans au cours d'une conversation sur un refroidisseur d'eau entre des chercheurs de laboratoires adjacents, le travail a abouti à des résultats spectaculaires. L'équipe a découvert que l'élimination de BRCA1 dans les cellules souches neurales avait des effets profonds : de larges pans du cerveau manquaient tout simplement ; le cortex, qui comporte typiquement six couches, n'a développé que deux couches très rudimentaires ; le cervelet, qui est normalement composé de nombreux plis et plis, était presque complètement lisse ; et le bulbe olfactif, qui traite les informations sur les odeurs, était gravement désorganisé et peu développé. Les neurones mouraient rapidement peu de temps après leur formation, tandis que ceux qui duraient étaient souvent défectueux. Dans les modèles de souris, cela a entraîné des interférences dans l'équilibre, la motricité et d'autres fonctions essentielles.

Comment exactement l'absence de BRCA1 a-t-elle conduit à une telle catastrophe neuronale ? Dans un article précédent, l'équipe a montré que sans la protéine codée par le gène BRCA1, l'ADN n'est pas emballé correctement, devenant fragile et plus susceptible de se casser lors de la réplication de l'ADN. Dans ce nouvel article, les chercheurs en révèlent plus sur ce mécanisme, montrant que sans la capacité protectrice de BRCA1, les ruptures des brins d'ADN ne sont pas fixées, incitant la molécule ATM kinase à activer une voie cellulaire «suicide» impliquant une protéine appelée p53. Cette voie aide à arrêter la réplication des cellules endommagées et est importante dans la recherche sur le cancer.

"BRCA1 agit en conférant de la stabilité à l'ADN et en l'empêchant de se casser", explique Carlos G. Perez-Garcia, un chercheur de Salk dans le Laboratoire de neurobiologie moléculaire. "BRCA1 est important pour toutes les cellules saines."

Lorsque les chercheurs ont éliminé à la fois BRCA1 et p53, ils ont découvert que les neurones se développaient à un rythme normal, mais toujours désordonné, avec des cellules dirigées dans la mauvaise direction.

"Dans ce scénario, nous récupérons beaucoup de neurones mais il y a encore beaucoup d'anomalies, comme des cellules qui sont sur le côté et pointent dans la mauvaise direction", explique Gerald Pao, qui, avec Quan Zhu et Perez-Garcia, est un primaire contributeur à l'article et chercheur de Salk.

Cette observation a conduit l'équipe à proposer que BRCA1 joue un rôle supplémentaire en aidant les neurones à s'orienter : le gène agit sur le centromère de l'ADN - essentiellement une ancre pour les bras chromosomiques essentiels à la réplication cellulaire - pour indiquer à la nouvelle cellule dans quelle direction se développer. , fournissant des conseils dans le développement des couches organisées du cerveau.

« Il est remarquable que BRCA1 ait un effet aussi significatif sur le cerveau, en particulier sur la taille. Ce travail nous amène à mieux comprendre comment protéger les neurones », déclare Verma, qui est également titulaire de la chaire Irwin et Joan Jacobs en sciences de la vie exemplaires. Étant donné que BRCA1 semble réguler le centromère, l'étude du gène aidera les scientifiques à comprendre comment les cerveaux des mammifères ont évolué au fil du temps.

"Nous avons maintenant une explication pour expliquer pourquoi certaines patientes atteintes d'un cancer du sein ont également subi des crises cérébrales", ajoute Pao. Ces connaissances pourraient potentiellement aider à identifier les patientes prédisposées au cancer du sein prédisposées aux crises et à fournir des traitements appropriés.

Ce travail était une collaboration entre les chercheurs des laboratoires d'Inder Verma, Dennis O'Leary, titulaire de la chaire Vincent J. Coates en neurobiologie moléculaire de l'Institut Fred Gagé, titulaire de la chaire Salk's Vi et John Adler pour la recherche sur les maladies neurodégénératives liées à l'âge.

À propos du Salk Institute for Biological Studies:

L'Institut Salk d'études biologiques est l'une des principales institutions de recherche fondamentale au monde, où des professeurs de renommée internationale étudient les questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur le mentorat des futures générations de chercheurs, les scientifiques de Salk apportent des contributions révolutionnaires à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale et les disciplines connexes.

Les réalisations du corps professoral ont été récompensées par de nombreuses distinctions, notamment des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par Jonas Salk, MD, pionnier du vaccin contre la poliomyélite, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.