Des scientifiques révèlent un lien potentiel entre le développement du cerveau et le gène du cancer du sein

Des scientifiques révèlent un lien potentiel entre le développement du cerveau et le gène du cancer du sein

LA JOLLA — Des scientifiques du Salk Institute ont découvert des détails sur un lien surprenant – et crucial – entre le développement cérébral et un gène dont la mutation est liée au cancer du sein et de l'ovaire. Outre une meilleure compréhension des lésions neurologiques associées à un faible pourcentage de personnes prédisposées au cancer du sein, ces nouveaux travaux contribuent également à mieux comprendre l'évolution du cerveau.

La recherche, publiée ce mois-ci dans PNAS, montre que le gène connu sous le nom de BRCA1 joue un rôle important dans la création de cerveaux sains chez la souris et peut fournir une indication sur la raison pour laquelle certaines femmes génétiquement sujettes au cancer du sein subissent des crises cérébrales.

Les images montrent un stade précoce de développement cérébral normal (rangée supérieure) et déficient en BRCA1 (rangée inférieure). À ce stade, les embryons visualisés présentent une prolifération cellulaire abondante (rouge, première colonne) dans les cerveaux normaux et déficients en BRCA1. En revanche, les cerveaux déficients en BRCA1 présentent des taux élevés de suicide cellulaire (vert, deuxième colonne). La troisième colonne présente une superposition des autres colonnes.

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Image : avec l'aimable autorisation du Salk Institute for Biological Studies

« Auparavant, les gens associaient les mutations ou les délétions du gène BRCA1 au cancer du sein et de l'ovaire », explique Inder Verma, professeur à Laboratoire de génétique de Salk et professeur de biologie moléculaire à l'American Cancer Society. « Notre article va au-delà de ce lien pour expliquer le mécanisme protecteur du gène BRCA1 dans le cerveau. »

Grâce à une collaboration entre trois laboratoires du Salk Institute, née d'une conversation informelle entre chercheurs de laboratoires voisins il y a dix ans, les travaux ont abouti à des résultats spectaculaires. L'équipe a découvert que l'élimination du gène BRCA10 dans les cellules souches neurales avait des conséquences profondes : de larges pans du cerveau étaient tout simplement absents ; le cortex, qui compte généralement six couches, n'en développait que deux très rudimentaires ; le cervelet, normalement constitué de nombreux replis et replis, était presque entièrement lisse ; et le bulbe olfactif, qui traite les informations olfactives, était gravement désorganisé et peu développé. Les neurones mouraient rapidement peu après leur formation, tandis que ceux qui subsistaient étaient souvent défectueux. Dans les modèles murins, cela entraînait des interférences avec l'équilibre, la motricité et d'autres fonctions essentielles.

Comment l'absence de BRCA1 a-t-elle pu conduire à une telle catastrophe neuronale ? Dans une précédente étude, l'équipe a montré que sans la protéine codée par le gène BRCA1, l'ADN n'est pas correctement conditionné, ce qui le fragilise et augmente son risque de rupture lors de la réplication. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs approfondissent ce mécanisme, montrant que sans la capacité protectrice de BRCA1, les cassures des brins d'ADN ne sont pas réparées, ce qui incite la molécule ATM kinase à activer une voie « suicide » cellulaire impliquant une protéine appelée p53. Cette voie contribue à stopper la réplication des cellules endommagées et est importante dans la recherche sur le cancer.

« BRCA1 agit en conférant de la stabilité à l'ADN et en l'empêchant de se briser », explique Carlos G. Perez–Garcia, chercheur à Salk Laboratoire de neurobiologie moléculaire« BRCA1 est important pour toutes les cellules saines. »

Lorsque les chercheurs ont éliminé à la fois BRCA1 et p53, ils ont constaté que les neurones se développaient à un rythme normal, mais toujours de manière désordonnée, avec des cellules pointées dans la mauvaise direction.

« Dans ce scénario, nous récupérons beaucoup de neurones, mais il reste encore beaucoup d'anomalies, comme des cellules qui sont latérales et pointent dans la mauvaise direction », explique Gerald Pao, qui, avec Quan Zhu et Perez-Garcia, est l'un des principaux contributeurs à l'article et chercheur de Salk.

Cette observation a conduit l'équipe à proposer que BRCA1 joue un rôle supplémentaire en aidant les neurones à s'orienter : le gène agit sur le centromère de l'ADN - essentiellement un ancrage pour les bras chromosomiques essentiels à la réplication cellulaire - pour indiquer à la nouvelle cellule dans quelle direction se développer, fournissant des conseils dans le développement des couches organisées du cerveau.

« Il est remarquable que BRCA1 ait un effet aussi important sur le cerveau, en particulier sur sa taille. Ces travaux nous permettent de mieux comprendre comment protéger les neurones », déclare Verma, également titulaire de la chaire Irwin et Joan Jacobs en sciences de la vie exemplaires. BRCA1 semblant réguler le centromère, l'étude de ce gène aidera les scientifiques à comprendre l'évolution du cerveau des mammifères au fil du temps.

« Nous comprenons désormais pourquoi certaines patientes atteintes d'un cancer du sein ont également présenté des crises d'épilepsie », ajoute Pao. Ces connaissances pourraient potentiellement aider à identifier les patientes prédisposées au cancer du sein et à proposer des traitements adaptés.

Ce travail est le fruit d'une collaboration entre des chercheurs des laboratoires d'Inder Verma, Dennis O'Leary, titulaire de la chaire Vincent J. Coates en neurobiologie moléculaire de l'Institut Fred Gagé, titulaire de la chaire Salk's Vi et John Adler pour la recherche sur les maladies neurodégénératives liées à l'âge.

À propos du Salk Institute for Biological Studies :

Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, et les disciplines connexes.

Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.