Comment la centrale électrique de la cellule survit aux attaques

Comment la centrale électrique de la cellule survit aux attaques

Des scientifiques de Salk découvrent comment les mitochondries se rétablissent après des dommages, offrant des indices sur le cancer, le diabète et les maladies du cerveau

LA JOLLA — Les mitochondries, véritables centrales énergétiques de nos cellules, sont essentielles à la vie. Lorsqu'elles sont attaquées – par des poisons, un stress environnemental ou des mutations génétiques –, les cellules démantèlent ces centrales, en extraient les fragments endommagés et les réassemblent pour former des mitochondries utilisables.

Des scientifiques de l'Institut Salk ont désormais découvert une manière inattendue par laquelle les cellules déclenchent cette réponse critique aux menaces, offrant ainsi un aperçu de troubles tels que maladie mitochondriale, cancer, le diabète et les maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson, liée à un dysfonctionnement mitochondrial. L'article paraît le 15 janvier 2016 dans Science.

« Des pillards extérieurs pénètrent dans ces centrales électriques de la cellule – les mitochondries – et en réponse, les centrales électriques se brisent en fragments plus petits », explique Ruben Shaw, auteur principal et professeur Salk au laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire.

Dans une cellule humaine moyenne, entre 100 et 500 mitochondries produisent de l'énergie sous forme de molécules d'ATP, qui agissent comme des batteries pour acheminer l'énergie vers le reste de la cellule. À tout moment, une ou deux mitochondries se fragmentent (fission) ou se reforment (fusion) pour éliminer les parties endommagées. Mais lorsqu'un poison, comme le cyanure ou l'arsenic, ou d'autres dangers, menace les mitochondries, une fragmentation massive se produit.

Les chercheurs savent depuis des années que les mitochondries subissent cette fragmentation lorsqu'elles sont traitées avec des médicaments qui affectent les mitochondries, mais les détails biochimiques de la façon dont les dommages aux mitochondries sont détectés et comment cela déclenche la réponse de fission rapide n'étaient pas clairs jusqu'à présent.

Dans le cadre de ces nouveaux travaux, l'équipe Salk a découvert que lorsque les cellules sont exposées à des lésions mitochondriales, une enzyme, l'AMPK, envoie une alerte d'urgence aux mitochondries, leur ordonnant de se fragmenter en de nombreux petits fragments mitochondriaux. Il est intéressant de noter que l'AMPK est activée par la metformine, un traitement antidiabétique largement utilisé, ainsi que par l'exercice physique et un régime alimentaire restreint. Ces nouvelles découvertes suggèrent que certains des bénéfices de ces thérapies pourraient provenir de leur effet bénéfique sur la santé mitochondriale.

Des recherches antérieures menées par l'équipe de Shaw et d'autres chercheurs avaient révélé le rôle de l'AMPK dans le recyclage des fragments mitochondriaux endommagés et dans la signalisation cellulaire pour la production de nouvelles mitochondries. Mais ce nouveau rôle, qui déclenche rapidement la fragmentation mitochondriale, « place véritablement l'AMPK au cœur de la santé et du bien-être à long terme des mitochondries », explique Shaw, également titulaire de la chaire William R. Brody.

Pour comprendre précisément ce qui se passe durant ces premières minutes, l'équipe a utilisé la technique d'édition génétique CRISPR pour supprimer l'AMPK des cellules et a montré que, même lorsqu'un poison ou d'autres menaces pénètrent dans les mitochondries, celles-ci ne se fragmentent pas sans AMPK. Cela indique que l'AMPK agit directement sur les mitochondries pour induire la fragmentation.

L'équipe a ensuite cherché un moyen d'activer chimiquement l'AMPK sans attaquer les mitochondries. À leur grande surprise, ils ont découvert que la seule activation de l'AMPK suffisait à provoquer la fragmentation des mitochondries, même sans dommage.

« Je n'arrivais pas à croire à quel point les résultats étaient tranchés. Le simple fait d'activer l'AMPK provoque une fragmentation aussi importante qu'un poison mitochondrial », explique Shaw.

L'équipe a découvert la raison : lorsque les centrales énergétiques de la cellule sont perturbées, la quantité d'énergie circulant dans la cellule – l'ATP – diminue. Après quelques minutes seulement, l'AMPK détecte cette baisse d'énergie dans la cellule et se précipite vers les mitochondries. Tel un garde tirant l'alarme incendie, l'AMPK active un récepteur situé sur la membrane externe d'une mitochondrie pour lui signaler de se fragmenter.

En creusant davantage, les chercheurs ont découvert que l'AMPK agit en réalité sur deux zones d'un récepteur mitochondrial, appelé facteur de fission mitochondrial (MFF), pour déclencher le processus. Le MFF fait appel à une protéine, Drp1, qui se lie à la mitochondrie et l'entoure comme un nœud coulant pour la tordre et la briser.

« Nous avons découvert que la modification de MFF par l'AMPK est nécessaire pour que MFF puisse appeler davantage de Drp1 aux mitochondries », explique Erin Quan Toyama, l'une des premières auteures de l'article et chercheuse associée à Salk. « Sans l'alerte d'AMPK, MFF ne peut pas appeler Drp1 et il n'y a pas de nouvelle fragmentation des mitochondries après une lésion. »

À l'avenir, l'équipe s'intéressera aux autres conséquences de cette voie de signalisation sur certains types de cellules, selon Sébastien Herzig, autre auteur principal de l'article et chercheur associé à Salk. « Nous souhaitons étudier les effets d'un défaut de communication entre les mitochondries et l'AMPK sur différents tissus, en particulier ceux qui dépendent fortement de mitochondries saines, comme le cerveau, les muscles et le cœur », explique Herzig.

Toyama ajoute : « D'une part, l'AMPK est reconnue pour son importance dans le diabète de type 2, les maladies immunitaires et le cancer. D'autre part, le dysfonctionnement mitochondrial est de plus en plus lié aux maladies métaboliques et neurodégénératives. Nous commençons à établir un lien entre ces deux facteurs, qui ont des implications majeures sur certaines maladies. »

Les autres auteurs de l'ouvrage étaient Kristina Hellberg et Nathan P. Young du Salk Institute ; Julien Courchet, Tommy L. Lewis Jr. et Franck Polleux de L'Université de Columbia; et Oliver C. Losón, Hsiuchen Chen et David C. Chan du California Institute of Technology.

Les travaux ont été financés en partie par le Institut médical Howard Hughes, NIH La Fiducie caritative Leona M. et Harry B. Helmsley.