Comment la centrale électrique de la cellule survit aux attaques

Comment la centrale électrique de la cellule survit aux attaques

Les scientifiques de Salk découvrent comment les mitochondries se rétablissent après des dommages, offrant des indices sur le cancer, le diabète et les maladies cérébrales

LA JOLLA—Les mitochondries, les générateurs d'énergie de nos cellules, sont essentielles à la vie. Lorsqu'elles sont attaquées - par des poisons, un stress environnemental ou des mutations génétiques - les cellules séparent ces centrales électriques, enlèvent les morceaux endommagés et les réassemblent en mitochondries utilisables.

Aujourd'hui, des scientifiques de l'Institut Salk ont ​​découvert une manière inattendue dont les cellules déclenchent cette réponse critique aux menaces, offrant un aperçu de troubles tels que maladie mitochondriale, cancer, le diabète et les maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson, qui est liée à des mitochondries dysfonctionnelles. L'oeuvre paraît le 15 janvier 2016 dans Science.

"Des maraudeurs extérieurs entrent dans ces centrales électriques de la cellule - les mitochondries - et en réponse, les centrales électriques se brisent en fragments plus petits", explique Ruben Shaw, auteur principal et professeur Salk au Laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire.

Dans une cellule humaine moyenne, entre 100 et 500 mitochondries produisent de l'énergie sous forme de molécules d'ATP, qui agissent comme des batteries pour transporter l'énergie vers le reste de la cellule. À tout moment, une ou deux mitochondries se fragmentent (fission) ou se reforment (fusion) pour éliminer toutes les parties endommagées. Mais lorsqu'un poison, comme le cyanure ou l'arsenic, ou d'autres dangers menacent les mitochondries, une fragmentation massive se produit.

Les chercheurs savent depuis des années que les mitochondries subissent cette fragmentation lorsqu'elles sont traitées avec des médicaments qui affectent les mitochondries, mais les détails biochimiques de la façon dont les dommages aux mitochondries sont détectés et comment cela déclenche la réponse de fission rapide n'ont pas été clairs jusqu'à présent.

Dans le nouveau travail, l'équipe Salk a découvert que lorsque les cellules sont exposées aux dommages des mitochondries, une jauge de carburant cellulaire centrale, l'enzyme AMPK, envoie une alerte d'urgence aux mitochondries leur ordonnant de se séparer en de nombreux minuscules fragments mitochondriaux. Fait intéressant, l'AMPK est activée par la metformine largement utilisée dans le traitement du diabète, ainsi que par l'exercice et un régime alimentaire restreint. Les nouvelles découvertes suggèrent que certains des avantages de ces thérapies pourraient résulter de leurs effets sur la promotion de la santé mitochondriale.

Des recherches antérieures menées par le groupe de Shaw et d'autres avaient découvert le rôle de l'AMPK dans le recyclage des pièces mitochondriales endommagées ainsi que dans la signalisation à la cellule de fabriquer de nouvelles mitochondries. Mais ce nouveau rôle de déclenchement rapide de la fragmentation mitochondriale "place vraiment l'AMPK au cœur de la santé et du bien-être à long terme des mitochondries", déclare Shaw, qui est également titulaire de la chaire William R. Brody.

Pour découvrir exactement ce qui se passe au cours de ces premières minutes, l'équipe a utilisé la technique d'édition de gènes CRISPR pour supprimer l'AMPK dans les cellules et a montré que, même lorsque du poison ou d'autres menaces sont introduits dans les mitochondries, elles ne se fragmentent pas sans AMPK. Cela indique que l'AMPK agit d'une manière ou d'une autre directement sur les mitochondries pour induire la fragmentation.

Le groupe a ensuite cherché un moyen d'activer chimiquement l'AMPK sans envoyer d'attaques aux mitochondries. À leur grande surprise, ils ont découvert que l'activation de l'AMPK seule suffisait à provoquer la fragmentation des mitochondries, même sans dommage.

« Je ne pouvais pas croire à quel point les résultats étaient noirs et blancs. Le simple fait d'activer l'AMPK par lui-même vous donne autant de fragmentation qu'un poison mitochondrial », explique Shaw.

L'équipe a découvert pourquoi il en était ainsi : lorsque les centrales électriques de la cellule sont perturbées, la quantité d'énergie flottant autour d'une cellule, l'ATP, est réduite. Au bout de quelques minutes seulement, l'AMPK détecte cette baisse d'énergie dans la cellule et se précipite vers les mitochondries. Comme un garde tirant une alarme incendie, l'AMPK active un récepteur sur la membrane extérieure d'une mitochondrie pour lui signaler de se fragmenter.

En approfondissant davantage, les chercheurs ont découvert que l'AMPK agit en fait sur deux zones d'un récepteur mitochondrial, appelé facteur de fission mitochondrial (MFF), pour démarrer le processus. MFF fait appel à une protéine, Drp1, qui se lie et s'enroule autour de la mitochondrie comme un nœud coulant perlé pour la tordre et la briser.

"Nous avons découvert que la modification de MFF par AMPK est nécessaire pour que MFF appelle plus de Drp1 vers les mitochondries", explique Erin Quan Toyama, l'un des premiers auteurs de l'article et associé de recherche de Salk. "Sans que l'AMPK envoie l'alarme, MFF ne peut pas appeler Drp1 et il n'y a pas de nouvelle fragmentation des mitochondries après un dommage."

À l'avenir, l'équipe s'intéresse aux autres conséquences de cette voie de signalisation pour des types de cellules spécifiques, selon Sébastien Herzig, l'autre premier auteur de l'article et associé de recherche de Salk. "Nous voulons voir ce qu'un défaut de communication entre les mitochondries et l'AMPK ferait à différents tissus, en particulier ceux très dépendants de mitochondries saines, comme le cerveau, les muscles et le cœur", explique Herzig.

Toyama ajoute: «D'une part, l'AMPK est connue pour être importante pour le diabète de type 2, les maladies immunitaires et le cancer. D'autre part, le dysfonctionnement mitochondrial est de plus en plus lié aux maladies métaboliques et aux maladies neurodégénératives. Nous faisons quelques-unes des premières étapes pour relier ces deux choses qui ont des implications majeures pour la maladie.

Les autres auteurs de l'ouvrage étaient Kristina Hellberg et Nathan P. Young du Salk Institute; Julien Courchet, Tommy L. Lewis Jr. et Franck Polleux de L'Université de Columbia; et Oliver C. Losón, Hsiuchen Chen et David C. Chan du California Institute of Technology.

Les travaux ont été financés en partie par le Institut médical Howard Hughes, NIH et le La Fiducie caritative Leona M. et Harry B. Helmsley.