Cette fois, c'est personnel : améliorer la réponse des patients à l'immunothérapie du cancer

Cette fois, c'est personnel : améliorer la réponse des patients à l'immunothérapie du cancer

Les chercheurs de Salk découvrent pourquoi les patients porteurs de mutations ARID1A sont plus susceptibles de répondre à l'immunothérapie contre le cancer ; ces résultats pourraient améliorer les futurs soins contre le cancer et le développement de médicaments.

LA JOLLA — L'immunothérapie a révolutionné la prise en charge du cancer ces dernières années. Au lieu de cibler la tumeur elle-même, elle agit en guidant le système immunitaire des patients pour qu'il attaque plus efficacement leurs tumeurs. Cela a particulièrement contribué à améliorer l'issue de certains cancers difficiles à traiter. Pourtant, moins de la moitié des patients atteints de cancer répondent aux immunothérapies actuelles, d'où l'urgente nécessité d'identifier des biomarqueurs permettant de prédire quels patients sont les plus susceptibles d'en bénéficier.

Récemment, les scientifiques ont remarqué que les patients dont les tumeurs présentent une mutation dans un gène appelé ARID1A sont plus susceptibles de répondre positivement au blocage des points de contrôle immunitaires, un type d'immunothérapie qui fonctionne en maintenant les cellules immunitaires anticancéreuses appelées lymphocytes T activées alors qu'elles seraient autrement désactivées. Étant donné que cela ARID1A La mutation génétique est présente dans de nombreux cancers, notamment les cancers de l'endomètre, de l'ovaire, du côlon, de l'estomac, du foie et du pancréas. Les chercheurs du Salk Institute se sont demandés comment elle contribue à la sensibilité au traitement et comment les cliniciens peuvent utiliser ces informations pour personnaliser les traitements contre le cancer pour chaque patient.

La nouvelle étude, publiée dans Cellule le 15 mai 2024, révèle que ARID1A Cette mutation rend les tumeurs sensibles à l'immunothérapie en invitant les cellules immunitaires anticancéreuses à pénétrer dans la tumeur grâce à une réponse immunitaire de type antiviral. Les chercheurs suggèrent que cette mutation et cette réponse immunitaire antivirale pourraient servir de biomarqueur pour mieux sélectionner les patients bénéficiant d'immunothérapies spécifiques, comme le blocage des points de contrôle immunitaires. Ces résultats encouragent également le développement de médicaments ciblant ARID1A et les protéines apparentées afin de sensibiliser d'autres tumeurs à l'immunothérapie.

« Cela pourrait vraiment faire une différence dans les résultats des traitements contre le cancer pour les patients », déclare le professeur associé Diana Hargreaves, auteur principal de l'étude. « Ces ARID1A « Les patients atteints d’un cancer muté ont déjà une réponse immunitaire, il nous suffit donc de réguler à la hausse cette réponse en bloquant les points de contrôle immunitaires pour les aider à détruire leurs tumeurs de l’intérieur. »

Bien qu’il ait été rapporté que les personnes atteintes ARID1A Bien que les mutations aient bien réagi au blocage des points de contrôle immunitaires, la relation exacte entre les deux restait incertaine. Pour élucider le mécanisme à l'origine de ce phénomène, les scientifiques de Salk se sont tournés vers des modèles murins de mélanome et de cancer du côlon présentant soit un gène ARID1A muté, soit un gène ARID1A fonctionnel.

L'équipe a observé une puissante réponse immunitaire dans tous les modèles animaux porteurs de mutations. ARID1A tumeurs mais pas celles présentant des fonctions ARID1A tumeurs, soutenant l'idée que la ARID1A La mutation était effectivement à l'origine de la réponse. Mais comment cela fonctionnait-il au niveau moléculaire ?

"Nous avons trouvé que ARID1A « L'ADN joue un rôle important dans le noyau, en maintenant l'organisation correcte de l'ADN », explique Matthew Maxwell, premier auteur de l'étude et étudiant diplômé au laboratoire de Hargreaves. « Sans fonction ARID1A, l'ADN libre peut être excisé et s'échapper dans le cytosol, ce qui active une réponse immunitaire antivirale souhaitable par coïncidence qui peut être encore renforcée par le blocage du point de contrôle immunitaire.

L'espace ARID1A Ce gène code pour une protéine qui contribue à réguler la forme de notre ADN et à maintenir la stabilité du génome. Lorsque le gène ARID1A est muté, une chaîne microscopique d'événements, analogue à une machine de Rube Goldberg, se déclenche dans la cellule cancéreuse. Tout d'abord, l'absence d'ARID1A fonctionnel entraîne la fuite d'ADN dans le cytosol. Ensuite, l'ADN cytosolique active un système d'alarme antiviral, la voie cGAS-STING, car nos cellules sont adaptées pour signaler tout ADN présent dans le cytosol comme étranger afin de nous protéger des infections virales. Enfin, la voie cGAS-STING sollicite le système immunitaire pour recruter des lymphocytes T dans la tumeur et les activer en lymphocytes T anticancéreux spécialisés.

Chaque étape s’appuyant sur la précédente, cette chaîne d’événements…ARID1A Mutation, échappement de l'ADN, alarme cGAS-STING, recrutement des lymphocytes T : cela entraîne une augmentation du nombre de lymphocytes T anticancéreux dans la tumeur. Le blocage des points de contrôle immunitaire peut alors garantir que ces lymphocytes T restent actifs, les suralimentant pour vaincre le cancer.

« Nos résultats fournissent un nouveau mécanisme moléculaire par lequel ARID1A « Cette mutation peut favoriser une réponse immunitaire antitumorale », explique Hargreaves. « Le plus passionnant dans ces résultats est leur potentiel translationnel. Nous pouvons non seulement utiliser ARID1A mutations pour aider à sélectionner les patients pour le blocage des points de contrôle immunitaires, mais nous voyons maintenant également un mécanisme par lequel les médicaments qui inhibent ARID1A ou son complexe protéique pourrait être utilisé pour améliorer davantage l’immunothérapie chez d’autres patients. »

En décrivant le mécanisme par lequel le blocage des points de contrôle immunitaires est plus efficace pour ARID1A cancers mutants, les chercheurs ont donné aux cliniciens des raisons de donner la priorité à l'immunothérapie pour les patients atteints de cancers mutants ARID1ACes résultats constituent une étape majeure dans la personnalisation du traitement du cancer et inspirent de nouvelles thérapies qui ciblent et inhibent ARID1A et son complexe protéique.

À l’avenir, l’équipe Salk espère que ses résultats pourront améliorer les résultats des patients dans les nombreux types de cancer associés aux mutations ARID1A et est prête à explorer cette traduction clinique avec des collaborateurs de l’UC San Diego.

D'autres auteurs incluent Jawoon Yi, Shitian Li, Samuel Rivera, Jingting Yu, Mannix Burns, Helen McRae, Braden Stevenson, Josephine Ho, Kameneff Bojorquez Gastelum, Joshua Bell, Alexander Jones, Gerald Shadel et Susan Kaech de Salk ; Marianne Hom-Tedla et Katherine Coakley de Salk et UC San Diego ; Ramez Eskander de l'Université de Californie à San Diego ; et Emily Dykhuizen de l'Université Purdue.

Les travaux ont été soutenus par les National Institutes of Health (NCI CCSG P30 014195, T32DK007541, R01 CA228211, R01 CA285867, R01 CA216101, R01 CA240909, R01 AI066232, R21 MH128678, S10-OD023689), la National Science Foundation, le Howard Hughes Medical Institute, le Cancer Research Institute, les Pew-Stewart Scholars for Cancer Research, l'American Cancer Society et Padres Pedal the Cause.

DOI: 10.1016 / j.cell.2024.04.025