Améliorer les options de médicaments pour les patients atteints de cancer colorectal

14 décembre 2021

Améliorer les options de médicaments pour les patients atteints de cancer colorectal

L'étude Salk pourrait aider à proposer aux patients atteints de cancer colorectal de meilleures options de traitement

14 décembre 2021

LA JOLLA — Les patients atteints d'un cancer colorectal ont été parmi les premiers à bénéficier de thérapies ciblées. Ces médicaments visent à bloquer les protéines cancérigènes responsables de la croissance cellulaire incontrôlée, tout en épargnant les tissus sains. Cependant, certains patients ne sont pas éligibles à ces traitements car ils présentent des mutations favorisant le développement du cancer, soupçonnées d'entraîner une résistance à ces médicaments.

Aujourd'hui, professeur adjoint Salk et médecin-chercheur Edward Stites a utilisé la modélisation informatique et des études cellulaires pour découvrir qu'une classe commune de thérapies ciblées pourrait aider davantage de patients qu'on ne le pensait. Les résultats ont été publiés le 14 décembre 2021 dans Cell Reports.

« Les patients atteints d'un cancer colorectal qui ont essayé toutes les options thérapeutiques standard, mais dont la maladie a néanmoins progressé, ont besoin de nouvelles options. Notre étude suggère qu'une thérapie ciblée déjà disponible pourrait bénéficier à jusqu'à 12,000 XNUMX patients supplémentaires atteints d'un cancer du côlon chaque année », explique Stites, auteur principal de l'article. « Nos résultats sont précliniques et nous espérons que cette recherche incitera les cliniciens à développer des essais cliniques pour approfondir nos résultats. »

Stites s'intéressait à l'étude de médicaments ciblant une protéine appelée EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique). L'EGFR est connu pour être à l'origine d'un sous-ensemble de différents types de cancer, notamment le cancer du poumon et le cancer colorectal.

En 2004, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé le cétuximab, premier médicament à bloquer l'activité de l'EGFR dans le cancer colorectal. Depuis, d'autres médicaments ciblant l'EGFR ont également été approuvés. Cependant, dès le début du développement de ces médicaments, les médecins pensaient que les patients porteurs d'une mutation de l'une des protéines de la famille RAS ne répondraient pas aux médicaments EGFR. Par conséquent, lorsque les tests moléculaires de la tumeur d'un patient révélaient une mutation de RAS, ces thérapies ciblées ne lui étaient pas proposées.

Recherches antérieures du laboratoire Stites L'équipe a suggéré que toutes les mutations du gène RAS n'agissent pas de la même manière et a pu expliquer une exception bien connue, mais mal comprise, à la règle. Dans cette nouvelle étude, l'équipe a combiné des approches computationnelles et expérimentales pour exploiter cette nouvelle explication et identifier d'autres mutations du gène RAS qui ne devraient pas entraîner de résistance aux médicaments anti-EGFR.

Les chercheurs ont utilisé des cellules cancéreuses identiques, à l'exception de mutations spécifiques du gène RAS. Cela leur a permis de comparer l'influence de chaque mutation sur la réponse aux médicaments inhibiteurs de l'EGFR. Ils ont constaté que certaines mutations du gène RAS n'empêchaient pas l'action des médicaments. Ces expériences leur ont également permis de valider leurs études informatiques, ce qui contribue à déterminer comment de nouvelles méthodes informatiques pourraient contribuer à améliorer les options thérapeutiques pour les patients atteints de cancer.

Les chercheurs ont également examiné la capacité de différents mutants RAS à se lier à une autre protéine, appelée NF1. Les modèles mathématiques précédents de Stites suggéraient que NF1 pourrait jouer un rôle clé dans la réponse cellulaire aux médicaments ciblés. Dans leurs nouvelles études, ils ont révélé que les mutants RAS qui ne se lient pas bien à NF1 conservent leur sensibilité aux médicaments EGFR, tandis que ceux qui se lient bien à NF1 y sont résistants. Cette relation avec les médicaments EGFR n'était pas apparente à l'origine, mais la modélisation informatique a permis de la révéler à partir des données disponibles et variées.

Finalement, les chercheurs ont identifié dix mutations distinctes du gène RAS qui n'excluent pas l'utilisation d'inhibiteurs de l'EGFR. De nombreux médicaments efficaces contre ces mutations sont déjà approuvés par la FDA pour d'autres utilisations, ce qui signifie que les médecins pourraient commencer à les prescrire à leurs patients « hors indication », avant même la réalisation des essais cliniques.

Stites, titulaire de la chaire de développement de la Fondation Hearst, souligne que cette étude contribue également à valider les méthodes mathématiques et informatiques développées par son équipe. « Les modèles peuvent résoudre des problèmes scientifiques que les méthodes traditionnelles ne peuvent résoudre », explique-t-il. « Nous espérons que les futurs essais cliniques permettront d'évaluer l'ampleur des bénéfices, de déterminer si toutes les mutations du gène RAS que nous avons identifiées sont également sensibles aux médicaments inhibiteurs de l'EGFR et de déterminer comment d'autres mutations, en plus du gène RAS, peuvent influencer l'intensité de la réponse. »

Le premier auteur de l’article est Thomas McFall, ancien chercheur postdoctoral à Salk qui travaille désormais au Medical College of Wisconsin.

Ce travail a été soutenu par les subventions K22CA216318, DP2AT011327, T32CA009370 et P30CA014195 des National Institutes of Health et par la subvention W81XWH-20-1-0538 du ministère de la Défense.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110096