Les scientifiques de Salk redessinent le plan de l'horloge biologique du corps

Les scientifiques de Salk redessinent le plan de l'horloge biologique du corps

La découverte d'un lien clé entre les rythmes circadiens et le métabolisme pourrait conduire à de nouvelles thérapies pour les troubles du sommeil et le diabète

LA JOLLA, Californie—La découverte d'un engrenage majeur de l'horloge biologique qui indique au corps quand dormir et métabolise les aliments pourrait conduire à de nouveaux médicaments pour traiter les problèmes de sommeil et les troubles métaboliques, y compris le diabète.

Des scientifiques du Salk Institute for Biological Studies, dirigé par Ronald M.Evans, professeur au laboratoire d'expression génique de Salk, a montré que deux interrupteurs cellulaires trouvés sur le noyau des cellules de souris, connus sous le nom de REV-ERB-α et REV-ERB-β, sont essentiels pour maintenir des cycles normaux de sommeil et d'alimentation et pour le métabolisme des nutriments de la nourriture.

Satchidananda Panda, professeur agrégé, Laboratoire de biologie réglementaire et Ron Evans, professeur, Laboratoire d'expression génique

Image : Avec l'aimable autorisation de l'Institut Salk d'études biologiques

Les conclusions, publiées le 29 mars dans Nature, décrivent un lien puissant entre les rythmes circadiens et le métabolisme et suggèrent une nouvelle voie pour traiter les troubles des deux systèmes, notamment le décalage horaire, les troubles du sommeil, l'obésité et le diabète.

"Cela change fondamentalement nos connaissances sur le fonctionnement de l'horloge circadienne et la façon dont elle orchestre nos cycles veille-sommeil, quand nous mangeons et même les moments où notre corps métabolise les nutriments", explique Evans. "Les récepteurs nucléaires peuvent être ciblés avec des médicaments, ce qui suggère que nous pourrions cibler REV-ERB-α et β pour traiter les troubles du sommeil et du métabolisme."

Les infirmières, le personnel d'urgence et les autres personnes qui travaillent par quarts et qui modifient le cycle normal de veille et de sommeil de 24 heures courent un risque beaucoup plus élevé de contracter un certain nombre de maladies, notamment des troubles métaboliques tels que le diabète. Pour résoudre ce problème, les scientifiques tentent de comprendre précisément le fonctionnement de l'horloge biologique et de découvrir des cibles possibles pour les médicaments qui pourraient ajuster le rythme circadien chez les personnes souffrant de troubles du sommeil et de troubles métaboliques associés au rythme circadien.

Chez les mammifères, le système de synchronisation circadien est orchestré par une horloge centrale dans le cerveau et des horloges subsidiaires dans la plupart des autres organes. L'horloge maîtresse dans le cerveau est réglée par la lumière et détermine la préférence diurne ou nocturne globale d'un animal, y compris les cycles veille-sommeil et le comportement alimentaire.

Les scientifiques savaient que deux gènes, BMAL1 et CLOCK, travaillaient ensemble au cœur de la machinerie moléculaire de l'horloge pour activer le réseau de gènes circadiens. De cette façon, BMAL1 agit comme l'accélérateur d'une voiture, activant des gènes pour accélérer notre physiologie chaque matin afin que nous soyons alertes, affamés et physiquement actifs.

Avant ce travail, on pensait que REV-ERB-α et β ne jouaient qu'un rôle mineur dans ces cycles, travaillant peut-être ensemble pour ralentir l'activité de CLOCK-BMAL1 afin d'effectuer des ajustements mineurs pour maintenir l'horloge à l'heure.

Cependant, les études génétiques de deux gènes ayant des fonctions similaires peuvent être très difficiles et donc l'importance réelle de REV-ERB-α et β est restée mystérieuse.

Les scientifiques de Salk ont ​​contourné cet obstacle en développant des souris chez lesquelles les deux gènes pourraient être désactivés dans le foie à tout moment en leur donnant un dérivé d'œstrogène appelé tamoxifène. Désormais, les souris pourraient se développer normalement jusqu'à l'âge adulte, moment auquel les scientifiques pourraient désactiver REV-ERB-α et REV-ERB-β dans leur foie - un organe crucial pour maintenir le bon équilibre entre le sucre et les graisses dans le sang - pour voir quels effets il avait sur les rythmes circadiens et le métabolisme.

«Lorsque nous avons désactivé les deux récepteurs, les horloges biologiques de l'animal se sont détraquées», explique Han Cho, premier auteur de l'article et chercheur postdoctoral dans le laboratoire d'Evan. « Les souris ont commencé à courir sur leurs roues d'exercice alors qu'elles auraient dû se reposer. Cela suggère que REV-ERB-α et REV-ERB-β ne sont pas un système auxiliaire qui effectue des ajustements mineurs, mais une partie intégrante du mécanisme central de l'horloge. Sans eux, l'horloge ne peut pas fonctionner correctement.

En creusant plus profondément dans les mécanismes d'horlogerie, les scientifiques de Salk ont ​​cartographié les gènes que les REV-ERB contrôlent pour que le corps fonctionne selon le bon horaire, constatant qu'ils se chevauchent avec des centaines des mêmes gènes contrôlés par CLOCK et BMAL1. Cette découverte et d'autres suggèrent que les REV-ERB agissent comme une rupture des gènes activés par BMAL1.

"Nous pensions que le cœur de l'horloge était un accélérateur, et que tout ce que REV-ERB-α et REV-ERB-β faisaient était de retirer le pied de cette pédale", explique Evans. « Ce que nous avons montré, c'est que ces récepteurs agissent directement comme une pause pour ralentir l'activité de l'horloge. Maintenant, nous avons un accélérateur et une pause, tous aussi importants pour créer le rythme quotidien de l'horloge.

Les scientifiques ont également découvert que les REV-ERB contrôlent l'activité de centaines de gènes impliqués dans le métabolisme, y compris ceux responsables du contrôle des niveaux de graisses et de bile. Les souris chez lesquelles REV-ERB-α et REV-ERB-β ont été désactivés présentaient des taux élevés de graisse et de sucre dans le sang, des problèmes courants chez les personnes atteintes de troubles métaboliques.

"Cela explique comment notre métabolisme cellulaire est lié aux cycles de la lumière du jour déterminés par les mouvements du soleil et de la terre", explique Panda Satchidananda, professeur agrégé au laboratoire de biologie réglementaire de Salk et co-auteur de l'article. "Maintenant, nous voulons trouver des moyens de tirer parti de ce mécanisme pour corriger les rythmes métaboliques d'une personne lorsqu'ils sont perturbés par les voyages, le travail posté ou les troubles du sommeil."

Les autres chercheurs de l'étude étaient Xuan Zhao, Megumi Hatori, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins et Michael Downes, du Salk Institute ; Christopher K. Glass, de l'Université de Californie à San Diego ; Christopher Liddle, de l'Université de Sydney, Australie ; et Johan Auwerx, de l'Ecole Polytechnique Fédérale, Suisse.

La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health, le National Health and Medical Research Council of Australia, le Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Glenn Foundation for Medical Research et le Howard Hughes Medical Institute.

À propos du Salk Institute for Biological Studies:
L'Institut Salk d'études biologiques est l'une des principales institutions de recherche fondamentale au monde, où des professeurs de renommée internationale étudient les questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur le mentorat des futures générations de chercheurs, les scientifiques de Salk apportent des contributions révolutionnaires à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale et les disciplines connexes.

Les réalisations du corps professoral ont été récompensées par de nombreuses distinctions, notamment des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par Jonas Salk, MD, pionnier du vaccin contre la poliomyélite, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.