Les scientifiques de Salk révèlent comment les cellules cérébrales atteintes de la maladie d'Alzheimer se dérèglent et perdent leur identité

Les scientifiques de Salk révèlent comment les cellules cérébrales atteintes de la maladie d'Alzheimer se dérèglent et perdent leur identité

Une nouvelle technique modélise les cellules cérébrales des patients âgés avec plus de précision que jamais auparavant

LA JOLLA — Malgré la prévalence de la maladie d'Alzheimer, il n'existe toujours pas de traitement, notamment parce qu'il est difficile d'étudier son évolution. Des scientifiques du Salk Institute ont récemment découvert de nouvelles pistes pour comprendre les dysfonctionnements de la maladie d'Alzheimer en développant des neurones qui ressemblent, plus fidèlement que jamais, aux cellules cérébrales des patients âgés. Et, comme les patients eux-mêmes, les neurones atteints semblent perdre leur identité cellulaire.

Les résultats, publiés le 27 avril 2021 dans la revue Cellule souche cellulaire, a montré que ces cellules cérébrales sont caractérisées par des marqueurs de stress ainsi que par des changements qui les rendent moins spécialisées. Il est intéressant de noter que nombre des altérations observées dans ces cellules sont similaires à celles observées dans les cellules cancéreuses, une autre maladie liée au vieillissement.

« Nous savons que le risque de maladie d'Alzheimer augmente de façon exponentielle avec l'âge, mais en raison d'une compréhension incomplète de la pathogenèse liée à l'âge, il a été difficile de développer des traitements efficaces », explique le professeur et président de Salk. Jauge rouillée, auteur principal de l'étude. « De meilleurs modèles de la maladie sont essentiels pour comprendre les facteurs sous-jacents de cette relation. »

Dans une étude antérieureLe laboratoire Gage a montré une nouvelle méthode permettant d'utiliser des échantillons de peau pour créer des cellules cérébrales. Ces neurones induits reflètent plus précisément l'âge de la personne dont ils proviennent (contrairement aux neurones fabriqués à partir de cellules souches pluripotentes induites, plus couramment utilisées). Cette nouvelle étude s'appuie sur cette découverte et est la première à utiliser des cellules cutanées de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer pour créer des neurones induits présentant les caractéristiques des neurones présents dans le cerveau des patients.

« La grande majorité des cas d'Alzheimer surviennent de manière sporadique et n'ont pas de cause génétique connue », explique Jérôme Mertens, professeur adjoint adjoint à Salk et premier auteur de l'article, qui a également participé à ces travaux antérieurs. « Notre objectif était de voir si les neurones induits que nous avons générés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer pouvaient nous apprendre quelque chose de nouveau sur les changements qui se produisent dans ces cellules lorsque la maladie se développe. »

Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont prélevé des cellules cutanées chez 13 patients atteints de la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer liée à l'âge. Ils ont également utilisé des cellules de trois personnes atteintes de la forme héréditaire plus rare de la maladie. À titre de contrôle, ils ont prélevé des cellules cutanées chez 19 personnes appariées selon l'âge, mais non atteintes de la maladie d'Alzheimer. À l'aide d'un type spécifique de cellules cutanées, les fibroblastes, ils ont généré des neurones induits à partir de chacun des donneurs. Ils ont ensuite comparé les différences moléculaires entre les cellules des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et celles des personnes non atteintes.

Les chercheurs ont découvert que les neurones induits, fabriqués à partir de cellules de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, présentaient des caractéristiques distinctes de celles des cellules de sujets témoins sains. D'une part, les cellules atteintes de la maladie d'Alzheimer présentaient une absence de structures synaptiques, essentielles à l'échange de signaux. D'autre part, leurs voies de signalisation, qui contrôlent le fonctionnement cellulaire, présentaient des modifications, indiquant un stress cellulaire. De plus, en analysant le transcriptome des cellules – un type d'analyse qui révèle les protéines produites par les cellules – les chercheurs ont constaté que les neurones induits de la maladie d'Alzheimer présentaient des signatures moléculaires très similaires à celles des cellules nerveuses immatures du cerveau en développement.

Selon Mertens, également professeur adjoint à l'Université d'Innsbruck, dans le Tyrol, en Autriche, les neurones semblent avoir perdu leur identité mature, et cette dédifférenciation, qui fait perdre aux cellules leurs caractéristiques spécialisées, a également été décrite dans les cellules cancéreuses. Il suggère que cette découverte ouvre la voie à de nouvelles études.

« Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, les changements associés à la transformation de ces cellules représentent des cibles potentielles pour les thérapies », ajoute Gage.

Les autres auteurs de l'étude étaient Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Simon T. Schafer, Lena Böhnke, Dylan A. Reid, Hyungjun Lee, Dina Zangwill, Diana P. Fernandes, Ravi K. Agarwal, Raffaella Lucciola, Shani Stern et Apua CM Paquola de Salk ; Johannes CM Schlachetzki, Christopher K. Glass, Shauna H. Yuan, Lawrence SB Goldstein et Douglas Galasko de l'Université de Californie à San Diego (UCSD) ; Lucia Zhou-Yang, Lukas Karbacher et Frank Edenhofer de l'Université d'Innsbruck ; Steve Horvath de l'Université de Haïfa en Israël ; Manching Ku de l'Université de Fribourg en Allemagne ; et Attila Szücs de l'Université Eötvös Loránd en Hongrie.

Français Ce travail a été financé par l'UE ERC-STG-2019-852086, H2020-MSCA-IF- 2017-797205 ; la Fondation BrightFocus ; NIA K99-AG056679 ; la Fondation Chen ; le FWF-I5057 autrichien ; la bourse AHA-Allen Initiative 19PABH134610000 ; la Fondation de la famille Paul G. Allen ; les NIA R01 AG056306, AG056511 et AG057706 ; la Fondation JPB ; le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust ; Annette C. Merle-Smith ; la Fondation caritative G. Harold et Leila Y. Mathers ; le Fonds familial Ray et Dagmar Dolby ; la Stichting ASC Academy ; CIRM RT2-01927 ; le FWF-SPIN autrichien ; la bourse de recherche de l'Alzheimer's Association ; la Fondation Alzheimer Nederland ; le DFG-SFB1160-IMPATH ; le Service allemand d'échanges universitaires DAAD ; le programme de leadership Zuckerman STEM ; la Fondation autrichienne du Plan Marshall ; la Fondation Dr. Otto Seibert ; l'EU JPND MADGIC par l'intermédiaire du BMBWF autrichien ; l'ANN-135291 hongrois ; et le Centre de recherche sur la maladie d'Alzheimer Shiley-Marcos à l'UCSD.

DOI: 10.1016 / j.stem.2021.04.004