Les scientifiques de Salk révèlent comment les cellules cérébrales de la maladie d'Alzheimer tournent mal et perdent leur identité

Les scientifiques de Salk révèlent comment les cellules cérébrales de la maladie d'Alzheimer tournent mal et perdent leur identité

Une nouvelle technique modélise les cellules cérébrales des patients âgés avec plus de précision que jamais

LA JOLLA—Malgré la prévalence de la maladie d'Alzheimer, il n'existe toujours pas de traitement, en partie parce qu'il a été difficile d'étudier comment la maladie se développe. Aujourd'hui, des scientifiques de l'Institut Salk ont ​​découvert de nouvelles informations sur ce qui ne va pas pendant la maladie d'Alzheimer en développant des neurones qui ressemblent, plus précisément que jamais, aux cellules cérébrales des patients âgés. Et comme les patients eux-mêmes, les neurones atteints semblent perdre leur identité cellulaire.

Les résultats, publiés le 27 avril 2021, dans la revue Cellule souche cellulaire, ont montré que ces cellules cérébrales sont caractérisées par des marqueurs de stress ainsi que par des changements dans lesquels les cellules deviennent moins spécialisées. Fait intéressant, bon nombre des altérations observées dans ces cellules sont similaires à ce qui a été observé dans les cellules cancéreuses, une autre maladie liée au vieillissement.

"Nous savons que le risque d'Alzheimer augmente de façon exponentielle avec l'âge, mais en raison d'une compréhension incomplète de la pathogenèse dépendante de l'âge, il a été difficile de développer des traitements efficaces", déclare le professeur et président de Salk Jauge rouillée, l'auteur principal du journal. "De meilleurs modèles de la maladie sont essentiels pour atteindre les moteurs sous-jacents de cette relation."

Dans une étude antérieure, le laboratoire Gage avait montré une nouvelle façon d'utiliser des échantillons de peau pour créer des cellules cérébrales. Ces neurones induits reflètent plus précisément l'âge de la personne dont ils sont issus (contrairement aux neurones fabriqués à partir des cellules souches pluripotentes induites les plus couramment utilisées). La nouvelle étude s'appuie sur cette découverte et est la première à utiliser des cellules cutanées de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer pour créer des neurones induits qui ont les caractéristiques des neurones trouvés dans le cerveau des patients.

"La grande majorité des cas d'Alzheimer surviennent sporadiquement et n'ont pas de cause génétique connue", explique Jerome Mertens, professeur adjoint adjoint à Salk et premier auteur de l'article, qui a également participé à ces travaux antérieurs. "Notre objectif ici était de voir si les neurones induits que nous avons générés à partir de patients atteints de la maladie d'Alzheimer pouvaient nous apprendre quelque chose de nouveau sur les changements qui se produisent dans ces cellules lorsque la maladie se développe."

Dans la recherche actuelle, les chercheurs ont recueilli des cellules cutanées de 13 patients atteints de la maladie d'Alzheimer sporadique liée à l'âge. Ils ont également utilisé des cellules de trois personnes atteintes de la forme héréditaire la plus rare de la maladie. À titre de contrôle, ils ont recueilli des cellules cutanées de 19 personnes appariées pour l'âge mais qui n'avaient pas la maladie d'Alzheimer. À l'aide d'un type spécialisé de cellules cutanées appelées fibroblastes, ils ont généré des neurones induits à partir de chacun des donneurs de cellules. Ils ont ensuite comparé les différences moléculaires dans les cellules de ceux qui avaient la maladie d'Alzheimer à celles des cellules de ceux qui n'en avaient pas.

Les chercheurs ont découvert que les neurones induits fabriqués à partir de cellules de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer avaient des caractéristiques distinctes qui étaient différentes des cellules des sujets témoins sains. D'une part, les cellules d'Alzheimer manquaient de structures synaptiques, qui sont importantes pour s'envoyer des signaux les unes aux autres. Ils ont également eu des changements dans leurs voies de signalisation, qui contrôlent la fonction cellulaire, indiquant que les cellules étaient stressées. De plus, lorsque les chercheurs ont analysé les transcriptomes des cellules - un type d'analyse qui montre quelles protéines les cellules fabriquent - ils ont découvert que les neurones induits par la maladie d'Alzheimer avaient des signatures moléculaires très similaires aux cellules nerveuses immatures trouvées dans le cerveau en développement.

Selon Mertens, qui est également professeur adjoint à l'Université d'Innsbruck au Tyrol, en Autriche, les neurones semblent avoir perdu leur identité mature, et cette dédifférenciation, dans laquelle les cellules perdent leurs caractéristiques spécialisées, a également été décrite dans le cancer. cellules. Il suggère que la découverte ouvre la porte à de nouvelles études.

"Bien que davantage de recherches soient nécessaires, les changements associés à la transformation de ces cellules représentent des cibles potentielles pour la thérapeutique", ajoute Gage.

Les autres auteurs de l'étude étaient Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Simon T. Schafer, Lena Böhnke, Dylan A. Reid, Hyungjun Lee, Dina Zangwill, Diana P. Fernandes, Ravi K. Agarwal, Raffaella Lucciola, Shani Stern et Apua CM Paquola de Salk; Johannes CM Schlachetzki, Christopher K. Glass, Shauna H. Yuan, Lawrence SB Goldstein et Douglas Galasko de l'Université de Californie à San Diego (UCSD) ; Lucia Zhou-Yang, Lukas Karbacher et Frank Edenhofer de l'Université d'Innsbruck ; Steve Horvath de l'Université de Haïfa en Israël ; Manching Ku de l'Université de Fribourg en Allemagne ; et Attila Szücs de l'Université Eötvös Loránd en Hongrie.

Ce travail a été financé par l'UE ERC-STG-2019-852086, H2020-MSCA-IF-2017-797205 ; la Fondation BrightFocus ; NIA K99-AG056679 ; la Fondation Chen ; le FWF-I5057 autrichien ; le prix AHA-Allen Initiative 19PABH134610000 ; la Fondation de la famille Paul G. Allen ; les NIA R01 AG056306, AG056511 et AG057706 ; la Fondation JPB ; le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust ; Annette C. Merle-Smith; la Fondation caritative G. Harold & Leila Y. Mathers ; le Fonds de la famille Ray et Dagmar Dolby ; l'Académie Stichting ASC; CIRM RT2-01927 ; la FWF-SPIN autrichienne ; la bourse de recherche de l'Association Alzheimer ; la Fondation Alzheimer Nederland ; le DFG-SFB1160-IMPATH ; le Service allemand d'échanges universitaires DAAD ; le programme de leadership Zuckerman STEM ; la Fondation autrichienne du Plan Marshall ; la Fondation Dr Otto Seibert; le JPND MADGIC de l'UE par l'intermédiaire du BMBWF autrichien ; l'ANN-135291 hongrois ; et le Centre de recherche sur la maladie d'Alzheimer Shiley-Marcos à l'UCSD.

DOI: 10.1016 / j.stem.2021.04.004