Les scientifiques de Salk développent un composé qui inverse l'inflammation intestinale chez la souris

Les scientifiques de Salk développent un composé qui inverse l'inflammation intestinale chez la souris

En ciblant une molécule qui maintient l'ordre dans l'intestin, le nouveau traitement a le potentiel de traiter les maladies inflammatoires de l'intestin

LA JOLLA — Un médicament développé par des chercheurs du Salk Institute agit comme un interrupteur de réinitialisation dans les intestins. Ce composé, appelé FexD, a déjà démontré sa capacité à réduire le cholestérol, à brûler les graisses et à prévenir le cancer colorectal chez la souris. L'équipe publie aujourd'hui ses résultats dans Actes de l'Académie nationale des sciences le 12 décembre 2022, que FexD peut également prévenir et inverser l'inflammation intestinale dans les modèles murins de maladie inflammatoire de l'intestin.

« Le médicament FexD développé par Salk offre une nouvelle façon de rétablir l'équilibre du système digestif et de traiter les maladies inflammatoires qui sont actuellement très difficiles à gérer », explique l'auteur principal et professeur Salk. Ronald Evans, directeur du laboratoire d'expression génétique de Salk et titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et du développement.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), qui incluent la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, se caractérisent par un excès de cellules immunitaires et de molécules de signalisation inflammatoire appelées cytokines dans l'intestin. Les traitements existants, qui agissent généralement en inhibant l'ensemble du système immunitaire ou en ciblant des cytokines individuelles, ne sont efficaces que chez certains patients et entraînent de nombreux effets secondaires.

Depuis plus de vingt ans, le laboratoire d'Evans étudie le récepteur farnésoïde X (FXR), une protéine régulatrice majeure qui détecte les acides biliaires acheminés vers le système digestif pour faciliter la digestion des aliments et l'absorption des nutriments. Lorsque FXR détecte une variation des acides biliaires au début d'un repas, il prépare l'organisme à l'afflux alimentaire en activant et désactivant des dizaines de programmes cellulaires liés à la digestion, à la glycémie et au métabolisme des graisses.

En 2015, Evans et ses collègues ont mis au point une pilule appelée fexaramine qui active le FXR dans l'intestin. Ils ont initialement démontré que cette pilule pouvait stopper prise de poids et contrôle de la glycémie chez la souris. En 2019, ils ont montré que la FexD, une version actualisée de la fexaramine, empêché les modifications des cellules souches associées au cancer dans l'intestin. Leurs travaux suggèrent que le FXR joue également un rôle dans la régulation de l'inflammation.

« Chaque fois que vous mangez, vous provoquez une légère inflammation intestinale, car vos cellules intestinales rencontrent de nouvelles molécules. FXR veille à ce que l'inflammation reste sous contrôle pendant une alimentation normale », explique Michael Downes, scientifique principal et co-auteur correspondant de la nouvelle étude.

Dans le cadre de ces nouveaux travaux, l'équipe d'Evans a découvert que l'activation du FXR pouvait être utilisée pour soulager les symptômes des maladies inflammatoires. Lorsque les chercheurs ont administré à des souris atteintes de MICI une dose quotidienne de FexD par voie orale, avant ou après l'apparition de l'inflammation intestinale, le médicament a prévenu ou traité l'inflammation. En activant le FXR, le FexD a réduit l'infiltration d'une classe de cellules immunitaires hautement inflammatoires, les cellules lymphoïdes innées. Par conséquent, les taux de cytokines déjà impliquées dans les MICI ont diminué pour atteindre des niveaux normalement observés chez les souris saines.

« Lorsque nous activons FXR, nous rétablissons les voies de signalisation appropriées dans l’intestin, ramenant les choses à un niveau homéostatique », explique Annette Atkins, chercheuse principale et co-auteure de l’étude.

Le FXR agissant davantage comme un bouton de réinitialisation que comme un interrupteur pour le système immunitaire, les cytokines ne sont pas complètement bloquées par FexD. Cela signifie que le système immunitaire continue de fonctionner normalement après une dose de FexD. Le composé doit encore être optimisé pour une utilisation chez l'homme et testé dans le cadre d'essais cliniques, mais les chercheurs affirment que leurs résultats apportent des informations importantes sur les liens complexes entre santé intestinale et inflammation et pourraient à terme mener à un traitement contre les MICI.

« Chez les personnes atteintes de MII, notre stratégie pourrait potentiellement être très efficace pour prévenir les poussées et comme médicament d'entretien à long terme », explique le premier auteur Ting Fu, ancien chercheur postdoctoral à Salk et désormais professeur adjoint à l'Université du Wisconsin-Madison.

Les autres auteurs de l'article sont Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Ruth T. Yu et Ye Zheng de Salk ; et Sally Coulter et Christopher Liddle de l'Université de Sydney.

Français Le travail a été financé en partie par les National Institutes of Health (DK057978, HL105278 et HL088093), le National Cancer Institute (CA014195), le National Health and Medical Research Council of Australia (subvention 1087297), le Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2017PG-MED001), une bourse de recherche SWCRF, une bourse de la Hewitt Medical Foundation, une bourse Salk Alumni, une bourse de recherche invitée sur les MII de la Crohn's & Colitis Foundation (CCFA), une bourse de recherche Stand Up To Cancer-Cancer Research UK-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Dream Team (SU2C-AACR-DT-20-16), le Howard Hughes Medical Institute, la NOMIS Foundation et le National Institute of Environmental Health Sciences (P42ES010337).

DOI: 10.1073 / pnas.2213041119