Des chercheurs de Salk développent un nouveau modèle pour étudier la schizophrénie et d'autres affections neurologiques

le 29 août 2013

Des chercheurs de Salk développent un nouveau modèle pour étudier la schizophrénie et d'autres affections neurologiques

Le modèle devrait avoir une large application pour la recherche pharmaceutique

le 29 août 2013

LA JOLLA, CA—La schizophrénie est l'une des affections neurologiques les plus dévastatrices, avec seulement 30 % des personnes atteintes qui se rétablissent complètement. Alors que les médicaments actuels peuvent contrôler la plupart des symptômes psychotiques, leurs effets secondaires peuvent rendre les individus si gravement affaiblis que la maladie se classe parmi les dix principales causes d'invalidité dans les pays développés.

Maintenant, dans le numéro de cette semaine du Actes de l'Académie nationale des sciences, Thomas Albright et Ricardo Gil-da-Costa du Salk Institute for Biological Studies décrivent un système modèle qui complète le pont entre les études cellulaires et humaines sur la schizophrénie, une avancée qui devrait aider à accélérer le développement de thérapies pour la schizophrénie et d'autres troubles neurologiques.

"Une partie de la terreur de la schizophrénie est que le cerveau ne peut pas intégrer correctement les informations sensorielles, de sorte que le monde est une série désorientante de bits d'entrée sans rapport", explique Albright, titulaire de la chaire Conrad T. Prebys en recherche sur la vision. "Nous avons créé un modèle qui teste la capacité d'intégration sensorielle, ce qui devrait être extrêmement utile pour la recherche pharmaceutique."

Actuellement, plus de 1.1 % de la population mondiale souffre de schizophrénie, avec environ trois millions de personnes aux États-Unis seulement. Le coût économique est élevé : en 2002, les Américains ont dépensé près de 63 milliards de dollars en traitement et en gestion du handicap. Le coût émotionnel est encore plus élevé : XNUMX % des personnes atteintes de schizophrénie sont poussées au suicide par le fardeau de faire face à la maladie.

Au départ, on pensait que des quantités excessives de dopamine, un neurotransmetteur, provoquaient des symptômes psychotiques et, en effet, les médicaments antipsychotiques actuels agissent en empêchant la dopamine de pénétrer dans les cellules cérébrales. Mais presque tous ces médicaments ont de graves effets secondaires cognitifs, ce qui a conduit les chercheurs à supposer qu'un autre mécanisme devait également être impliqué.

Un indice majeur pour comprendre la schizophrénie est venu avec le développement de la phencyclidine (PCP) en 1956. Elle était destinée à garder les patients endormis en toute sécurité pendant les interventions chirurgicales, mais beaucoup se sont réveillés avec des symptômes similaires à ceux ressentis par les personnes atteintes de schizophrénie, y compris des hallucinations et la désorientation des se sentir «dissocié» de leurs membres, ce qui entraîne l'abandon du PCP à des fins cliniques. Une décennie plus tard, il a été remplacé par un dérivé appelé kétamine. À des doses suffisamment élevées pour endormir les patients, la kétamine est un anesthésique efficace. À des doses plus faibles, il produit temporairement les mêmes effets de type schizophrénie que le PCP.

Les deux médicaments font partie d'une classe appelée antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate. Essentiellement, ils agissent en gommant le mécanisme par lequel le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur, entrerait dans les cellules cérébrales. Ainsi, il est clair que le dysfonctionnement de la dopamine explique certains des symptômes de la psychose, bien que ce ne soit probablement pas tout.

"Alors que la dopamine a une portée limitée dans le cerveau, tout dysfonctionnement du glutamate devrait avoir le genre d'effets répandus que nous voyons dans les troubles de la perception associés à la schizophrénie", explique Albright. "Néanmoins, quel neurotransmetteur était le principal responsable de ces troubles - le glutamate ou la dopamine - fait l'objet de discussions depuis des années."

Se dressant sur le chemin d'une réponse définitive se trouvait le Catch-22 d'un chercheur : de nombreuses expériences conçues pour comprendre les troubles cognitifs tels que la schizophrénie ou Alzheimer nécessitent l'attention consciente d'un participant, mais ces troubles interfèrent avec l'attention.

Pour contourner ce problème, les scientifiques se sont tournés vers les électroencéphalogrammes (EEG), qui peuvent être utilisés pour détecter des changements dans les cas où un sujet ne prête pas consciemment attention à un stimulus, en enregistrant les signaux électriques du cerveau à travers des électrodes placées dans un bonnet de cuir chevelu. Dans un test, une série de tonalités est jouée, mais une tonalité "excentrique" rompt le schéma de la séquence. Un cerveau en bonne santé peut toujours facilement repérer les différences, même si un participant se concentre sur une autre tâche, comme lire un magazine.

"Le test fonctionne parce que le cerveau est une machine à prédictions, il est conçu pour anticiper ce qui devrait arriver ensuite", explique Albright. "Si vous avez une mémoire de travail saine, vous devriez être capable de percevoir un schéma et de remarquer quand quelque chose le viole, mais les patients souffrant de certains troubles de santé mentale n'ont pas cette capacité de base."

Dans leurs dernières recherches, l'équipe d'Albright a détecté la différence à travers deux signaux, des potentiels cérébraux liés à des événements appelés mésappariement négatif (MMN) et P3. Le MMN reflète l'activité cérébrale différentielle au ton étrange détecté, en dessous du niveau de conscience. P3 reprend la phase suivante : l'orientation de l'attention d'un sujet vers le ton excentrique.

Pourtant, un écart de compréhension subsistait. Alors que les scientifiques pouvaient faire des travaux cellulaires dans des modèles animaux sur le rôle de la dopamine par rapport au glutamate, et qu'ils pouvaient faire des EEG chez les êtres humains, un pont entre les deux restait insaisissable. Un tel pont peut aider les scientifiques à comprendre comment fonctionnent les cerveaux sains et désordonnés, du niveau cellulaire jusqu'aux multiples interactions entre les zones cérébrales. De plus, cela peut permettre des essais précliniques et cliniques reliant les niveaux cellulaires et systémiques pour des avenues thérapeutiques réussies.

Gil-da-Costa a enfin franchi le pont en créant la première configuration EEG non invasive du cuir chevelu qui enregistre avec précision à partir du cerveau de primates non humains, avec la même densité proportionnelle d'électrodes qu'une casquette humaine et aucune distorsion du signal causée par un ajustement incorrect. Cette configuration lui permet d'obtenir des mesures précises de MMN et P3, avec les mêmes protocoles que ceux suivis chez l'homme. En conséquence, le laboratoire s'est rapproché plus que jamais pour démêler les rôles de la dopamine et du glutamate.

"Alors que les rongeurs sont essentiels pour comprendre les mécanismes au niveau cellulaire ou moléculaire, à un niveau cognitif supérieur, le mieux que vous puissiez faire était une sorte d'analogie approximative. Maintenant, enfin, nous pouvons avoir une correspondance en tête-à-tête », déclare Gil-da-Costa. "Pour l'intégration sensorielle, nos découvertes avec ce modèle soutiennent l'hypothèse du glutamate."

Les sociétés pharmaceutiques sont intéressées par le modèle, en raison du potentiel de tests plus précis et de l'universalité des tests MMN/P3. "Ces fabricants de cerveaux sont les mêmes dans des dizaines de maladies neurologiques, ainsi que dans les traumatismes cérébraux, vous pouvez donc tester des thérapies potentielles non seulement pour la schizophrénie, mais aussi pour des affections telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, le trouble bipolaire et les lésions cérébrales traumatiques", dit Gil-da-Costa. "Nous espérons que cela aidera à commencer une nouvelle ère dans la thérapeutique neurologique."

Les autres chercheurs de l'étude étaient Gene R. Stoner et Raynard Fung du Salk Institute for Biological Studies.

Ce travail a été soutenu par le National Eye Institute, le programme de bourses d'innovation du Salk Institute et un prix de la Fondation Catharina.

À propos du Salk Institute for Biological Studies:
L'Institut Salk d'études biologiques est l'une des principales institutions de recherche fondamentale au monde, où des professeurs de renommée internationale étudient les questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur le mentorat des futures générations de chercheurs, les scientifiques de Salk apportent des contributions révolutionnaires à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale et les disciplines connexes.

Les réalisations du corps professoral ont été récompensées par de nombreuses distinctions, notamment des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par Jonas Salk, MD, pionnier du vaccin contre la poliomyélite, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.