{"id":2123,"date":"2011-09-01T00:00:00","date_gmt":"2011-09-01T07:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/vermont.salk.edu\/news-release\/the-battle-of-the-morphogens-how-to-get-ahead-in-the-nervous-system\/"},"modified":"2016-01-23T11:49:47","modified_gmt":"2016-01-23T19:49:47","slug":"the-battle-of-the-morphogens-how-to-get-ahead-in-the-nervous-system","status":"publish","type":"disclosure","link":"https:\/\/www.salk.edu\/es\/news-release\/the-battle-of-the-morphogens-how-to-get-ahead-in-the-nervous-system\/","title":{"rendered":"La batalla de los morf\u00f3genos: C\u00f3mo destacarse en el sistema nervioso"},"content":{"rendered":"

LA JOLLA, CA\u2014Si crees que la ret\u00f3rica pol\u00edtica actual est\u00e1 exagerada, imagina lo que sucede dentro de un embri\u00f3n de vertebrado. All\u00ed, dos ej\u00e9rcitos con agendas opuestas se enfrentan en una batalla con consecuencias mucho m\u00e1s graves que si la econom\u00eda se recuperar\u00e1: luchan por si t\u00fa (o las ranas o los pollos) tendr\u00e1n cerebro anterior.\n<\/p>\n

\nEn un estudio publicado en la edici\u00f3n en l\u00ednea del 19 de agosto de Genes y Desarrollo<\/em>, El Instituto Salk, investigadores dirigidos por Greg Lemke<\/a>, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Neurobiolog\u00eda Molecular, revela que un soldado de infanter\u00eda de un ej\u00e9rcito \u2014los ventralizadores\u2014 despliega un arma que desarma al otro \u2014los dorsalizadores\u2014, dejando al embri\u00f3n en libertad para desarrollar un cerebro adecuado. Esos hallazgos definen c\u00f3mo se desarrolla el sistema nervioso embrionario y podr\u00edan arrojar luz sobre los mecanismos que subyacen al c\u00e1ncer de colon.\n<\/p>\n

\nEl laboratorio Lemke tiene un inter\u00e9s a largo plazo en c\u00f3mo los diferentes tipos de c\u00e9lulas que emergen a lo largo del eje dorsal\/ventral, o \u201cde arriba abajo\u201d, del sistema nervioso son determinados por la competencia entre dos factores secretados, u \u201cmorf\u00f3genos\u201d: el dorsalizador Wnt, que desciende del \u201cpolo norte\u201d del cerebro o del ojo, y su oponente ventralizador Sonic Hedgehog, que asciende desde el \u201csur\u201d.\n<\/p>\n

\n\u201cLos gradientes de morf\u00f3genos opuestos regulan genes que deben expresarse en la parte superior o inferior del cerebro para que ocurra un desarrollo normal \u2014dice Lemke\u2014. Esas mismas se\u00f1ales deben controlarse cuidadosamente m\u00e1s adelante en los tejidos maduros. Un ejemplo importante es el c\u00e1ncer, donde la se\u00f1alizaci\u00f3n Wnt hiperactiva a menudo se relaciona con la formaci\u00f3n de tumores\u201d.\u201c\n<\/p>\n

\nEl laboratorio de Lemke demostr\u00f3 previamente que un par de prote\u00ednas Vax, que se unen al ADN y regulan la expresi\u00f3n g\u00e9nica, se expresan en un gradiente opuesto a las Wnt: alto en el polo sur, o ventral, del cerebro u ojo, y menor a medida que se avanza hacia el norte. Esto los llev\u00f3 a proponer que, en respuesta a la se\u00f1alizaci\u00f3n de Sonic Hedgehog, las prote\u00ednas Vax ventralizan los tejidos al bloquear las se\u00f1ales Wnt.\n<\/p>\n

\"Genome<\/p>\n

\nWnt y Sonic hedgehog (Shh) son prote\u00ednas de se\u00f1alizaci\u00f3n que definen los extremos dorsal (D) y ventral (V), los polos Norte y Sur, del cerebro embrionario. Wnt y Shh compiten rec\u00edprocamente en el embri\u00f3n y reprimen fuertemente las actividades del otro. Vacik y otros.<\/em> describe un nuevo mecanismo simple pero poderoso para esta represi\u00f3n rec\u00edproca: los factores de transcripci\u00f3n Vax, cuya expresi\u00f3n es activada por Shh, a su vez activan la expresi\u00f3n de dnTcf7l2, que funciona como un inhibidor potente de la se\u00f1alizaci\u00f3n Wnt.\n<\/p>\n

\nEs probable que este descubrimiento tenga amplias implicaciones, ya que las v\u00edas competidoras Shh y Wnt funcionan en muchos otros \u00e1mbitos de la biolog\u00eda, incluida la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer de colon y el desarrollo de la diabetes tipo II.\n<\/p>\n

\nImagen: Cortes\u00eda del Instituto Salk de Estudios Biol\u00f3gicos\n<\/p>\n<\/div>\n

\nPara probar esta idea, establecieron una pantalla gen\u00f3mica para buscar inhibidores de Wnt activados por Vax. Descubrieron que Vax se un\u00eda a una secuencia de ADN, o promotor, inusualmente ubicada en medio de un gen, en lugar de flanquearlo. Y ese gen, designado Tcf7l2, codificaba un factor de transcripci\u00f3n que normalmente utiliza Wnt para dorsalizar el tejido diana.\n<\/p>\n

\nLa paradoja se explic\u00f3 cuando el grupo demostr\u00f3 que Vax activaba la expresi\u00f3n de un se\u00f1uelo molecular, a saber, un fragmento de la prote\u00edna Tcf7l2 al que le faltaba su extremo frontal, la parte necesaria para activar la expresi\u00f3n g\u00e9nica. Cuando se un\u00eda al ADN, el fragmento reclutaba prote\u00ednas represoras para silenciar las se\u00f1ales de dorsalizaci\u00f3n. \u201cLas c\u00e9lulas que expresaban el inhibidor ser\u00edan ciegas a la se\u00f1alizaci\u00f3n Wnt\u201d, dice Lemke.\n<\/p>\n

\nLas prote\u00ednas Tcf7l2 de cuerpo completo se emparejan con un activador llamado \u00df-catenina. Pero la Tcf7l2 truncada carece de la regi\u00f3n de interacci\u00f3n con \u00df-catenina, lo que interrumpe su funci\u00f3n. Los cient\u00edficos llaman a estas prote\u00ednas interferentes \u201cnegativos dominantes\u201d.\u201d\n<\/p>\n

\nTomas Vacik, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratorio de Lemke y primer autor del estudio, reevalu\u00f3 los patrones de expresi\u00f3n g\u00e9nica en ratones que el laboratorio hab\u00eda dise\u00f1ado para carecer de Vax2. \u201cDescubrimos que Vax2 era necesario para la expresi\u00f3n de un grupo de antagonistas de Wnt en el ojo del rat\u00f3n, incluido el Tcf7l2 dominante negativo\u201d, dice.\n<\/p>\n

\nEl an\u00e1lisis bioinform\u00e1tico de la secuencia de ADN de Tcf7l2 unida por Vax revel\u00f3 otra sorpresa. Aproximadamente 700 pares de bases, o nucle\u00f3tidos, del genoma del rat\u00f3n alrededor del sitio de uni\u00f3n de Vax en Tcf7l2 mostraron una asombrosa identidad del 99% entre ratones, humanos y pollos, y una identidad del 85% con peces, una conservaci\u00f3n que Lemke califica de \u201cexcepcional en el extremo\u201d.\n<\/p>\n

\n\u201cEsto significa que durante varios millones de a\u00f1os de evoluci\u00f3n, la Madre Naturaleza dice que no puedes cambiar un solo nucle\u00f3tido\u201d, dice. \u201cEso te dice de inmediato que esta secuencia de ADN cumple una funci\u00f3n reguladora muy importante\u201d.\u201d\n<\/p>\n

\nLas b\u00fasquedas en bases de datos revelaron que la Tcf7l2 truncada se expresa en c\u00e9lulas del cerebro humano, y el propio an\u00e1lisis del grupo revel\u00f3 construcciones similares en las cabezas de embriones de rana. \u201cEstos resultados sugieren que la dnTcf7l2 se ha conservado mucho durante la evoluci\u00f3n por su capacidad para reprimir potentemente los genes diana de Wnt\u201d, dice Vacik.\n<\/p>\n

\nPreviamente, otros investigadores descubrieron que los ratones que albergan mutaciones en genes inhibidores de Wnt a menudo exhiben cerebros anteriores severamente truncados. Por lo tanto, el grupo se pregunt\u00f3 si la p\u00e9rdida del Tcf7l2 dominante negativo alterar\u00eda la formaci\u00f3n de la cabeza. Para probarlo, inyectaron embriones de rana con un ARN corto e inhibitorio dise\u00f1ado para degradar artificialmente la versi\u00f3n de rana del Tcf7l2 truncado.\n<\/p>\n

\nLos embriones resultantes carec\u00edan esencialmente de cabeza, mostrando la p\u00e9rdida completa de estructuras delante del mesenc\u00e9falo, el punto exacto donde la se\u00f1alizaci\u00f3n Wnt se detiene abruptamente en embriones normales de rat\u00f3n o rana, debido al morf\u00f3geno ventral opuesto sonic hedgehog y su secuaz Vax. Este es el primer estudio que proporciona una explicaci\u00f3n de c\u00f3mo se traza esta l\u00ednea molecular divisoria.\n<\/p>\n

\n\u201cNuestros resultados ilustran un principio muy b\u00e1sico: si tienes el poder de encender algo, debes tener la capacidad de apagarlo. De lo contrario, se crea una situaci\u00f3n de se\u00f1alizaci\u00f3n incontrolada\u201d, dice Lemke.\n<\/p>\n

\nEl resultado desastroso de una se\u00f1alizaci\u00f3n descontrolada tambi\u00e9n se ilustra por el hecho de que las c\u00e9lulas cancerosas a menudo muestran una reactivaci\u00f3n aberrante de los factores que rigen el desarrollo normal. Algunos tumores de c\u00e1ncer de colon, por ejemplo, muestran altos niveles de la prote\u00edna \u00df-catenina, compa\u00f1era de Tcf7l2, y la se\u00f1alizaci\u00f3n descontrolada resultante de Wnt causa la enfermedad. De manera m\u00e1s intrigante, la incapacidad de las c\u00e9lulas tumorales para producir una forma corta e inhibitoria de un factor relacionado con Tcf7l2 tambi\u00e9n se asocia con la tumorig\u00e9nesis.\n<\/p>\n

\n\u201cAs\u00ed que Wnts y sonic hedgehog podr\u00edan estar en competencia en el c\u00e1ncer de colon, al igual que lo est\u00e1n en el cerebro\u201d, dice Lemke. \u201cNuestro trabajo podr\u00eda ofrecer una perspectiva sobre c\u00f3mo sucede eso a nivel mec\u00e1nico\u201d.\u201d\n<\/p>\n

\nTambi\u00e9n contribuy\u00f3 a este estudio Jennifer Stubbs, Ph.D., ex becaria postdoctoral en el Laboratorio de Neurobiolog\u00eda Molecular, ahora en Pathway Genomics en San Diego.\n<\/p>\n

\nLa financiaci\u00f3n para el estudio provino de los Institutos Nacionales de Salud.\n<\/p>\n


\nSobre los Institutos Nacionales de Salud (NIH):<\/strong>
La Agencia Nacional de Investigaci\u00f3n M\u00e9dica de los Estados Unidos (NIH, por sus siglas en ingl\u00e9s) est\u00e1 compuesta por 27 institutos y centros y forma parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. Es la principal agencia federal para la realizaci\u00f3n y el apoyo de la investigaci\u00f3n m\u00e9dica b\u00e1sica, cl\u00ednica y traslacional, e investiga las causas, tratamientos y curas de enfermedades comunes y raras. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov.\n<\/p>\n

\nAcerca del Instituto Salk de Estudios Biol\u00f3gicos:<\/strong>
El Instituto Salk de Estudios Biol\u00f3gicos es una de las instituciones de investigaci\u00f3n b\u00e1sica m\u00e1s destacadas del mundo, donde un cuerpo docente de prestigio internacional investiga cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno \u00fanico, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la formaci\u00f3n de las futuras generaciones de investigadores, los cient\u00edficos del Salk realizan contribuciones revolucionarias a nuestra comprensi\u00f3n del c\u00e1ncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la gen\u00e9tica, la biolog\u00eda celular y vegetal, y otras disciplinas relacionadas.\n<\/p>\n

\nLos logros del cuerpo docente han sido reconocidos con numerosos galardones, entre los que se incluyen premios Nobel y la pertenencia a la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el Dr. Jonas Salk, pionero en la vacuna contra la poliomielitis, el Instituto es una organizaci\u00f3n independiente sin fines de lucro y un hito arquitect\u00f3nico.<\/p>\n

Para m\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong>
Genes y Desarrollo<\/em>
\nEdici\u00f3n 25: en prensa
\nAutores: Tomas Vacik, Jennifer L. Stubbs y Greg Lemke
\nUn mecanismo novedoso para la regulaci\u00f3n transcripcional de la se\u00f1alizaci\u00f3n Wnt en el desarrollo<\/a><\/p>","protected":false},"featured_media":0,"template":"","faculty":[96],"disease-research":[],"class_list":["post-2123","disclosure","type-disclosure","status-publish","hentry","faculty-greg-lemke"],"acf":[],"yoast_head":"\nThe battle of the morphogens: How to get ahead in the nervous system - Salk Institute for Biological Studies<\/title>\n<meta name=\"robots\" content=\"index, follow, max-snippet:-1, max-image-preview:large, max-video-preview:-1\" \/>\n<link rel=\"canonical\" href=\"https:\/\/www.salk.edu\/es\/news-release\/the-battle-of-the-morphogens-how-to-get-ahead-in-the-nervous-system\/\" \/>\n<meta property=\"og:locale\" content=\"es_MX\" \/>\n<meta property=\"og:type\" content=\"article\" \/>\n<meta property=\"og:title\" content=\"The battle of the morphogens: How to get ahead in the nervous system - Salk Institute for Biological Studies\" \/>\n<meta property=\"og:description\" content=\"LA JOLLA, CA\u2014If you think today’s political rhetoric is overheated, imagine what goes on inside a vertebrate embryo. 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