Cuando las neuronas están fuera de forma, es posible que los antidepresivos no funcionen

Cuando las neuronas están fuera de forma, es posible que los antidepresivos no funcionen

El crecimiento neuronal alterado y la expresión génica pueden estar relacionados con el motivo por el cual algunas personas deprimidas no responden a los ISRS

LA JOLLA—Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los medicamentos recetados con mayor frecuencia para el trastorno depresivo mayor (MDD); sin embargo, los científicos aún no entienden por qué el tratamiento no funciona en casi el treinta por ciento de los pacientes con MDD. Ahora, los investigadores del Instituto Salk han descubierto diferencias en los patrones de crecimiento de las neuronas de pacientes resistentes a los ISRS. La obra, publicada en Molecular Psychiatry el 22 de marzo de 2019, tiene implicaciones para la depresión y otras afecciones psiquiátricas, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia, que probablemente también involucren anomalías en el sistema de serotonina en el cerebro.

“Con cada nuevo estudio, nos acercamos a una comprensión más completa del complejo circuito neuronal que subyace a las enfermedades neuropsiquiátricas, incluida la depresión mayor”, dice el profesor Salk. Calibrador oxidado, autor principal del estudio, presidente del Instituto y presidente de Vi and John Adler para la investigación de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad. “Este artículo, junto con otro que publicamos recientemente, no solo brinda información sobre este tratamiento común, sino que también sugiere que otros medicamentos, como los antagonistas serotoninérgicos, podrían ser opciones adicionales para algunos pacientes”.

Aún se desconoce la causa de la depresión, pero los científicos creen que la enfermedad está parcialmente relacionada con el circuito serotoninérgico del cerebro. Esto se debe en gran parte a que los ISRS, que aumentan los niveles del neurotransmisor serotonina en las conexiones neuronales, ayudan a aliviar los síntomas de muchas personas diagnosticadas con depresión. Sin embargo, el mecanismo de por qué algunas personas responden a los ISRS, mientras que otras no, sigue siendo un misterio. Desentrañar el rompecabezas de la resistencia a los ISRS ha sido un desafío porque requiere estudiar las 300,000 100 neuronas que usan el neurotransmisor serotonina para comunicarse dentro de un cerebro de XNUMX XNUMX millones de neuronas en total. Una forma en que los científicos han superado recientemente este obstáculo es generar estas neuronas serotoninérgicas en el laboratorio.

Los equipos artículo anterior en Molecular Psychiatry mostró que los que no respondían a los ISRS tenían un aumento de los receptores de serotonina, lo que hacía que las neuronas fueran hiperactivas en respuesta a la serotonina. El documento actual quería examinar a los que no responden a los ISRS desde un ángulo diferente.

“Queríamos saber si la bioquímica, la expresión génica y los circuitos de la serotonina estaban alterados en los que no respondieron a los ISRS en comparación con los que respondieron usando neuronas serotoninérgicas derivadas de pacientes con MDD”, dice Krishna Vadodaria, científico del personal de Salk y primer autor del nuevo artículo. "El uso de neuronas derivadas de pacientes reales con MDD proporciona una representación novedosa de cómo los respondedores a los ISRS se comparan con los que no responden".

A partir de un estudio clínico a gran escala de 800 pacientes con MDD, los investigadores seleccionaron los casos más extremos de respuesta a los ISRS: pacientes que mejoraron drásticamente al tomar ISRS y pacientes que no vieron ningún efecto. El equipo tomó muestras de piel de estos pacientes y reprogramó las células en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para crear neuronas serotoninérgicas que pudieran estudiar.

Los científicos examinaron los objetivos de la serotonina en las neuronas serotoninérgicas de los pacientes, incluida la enzima que produce la serotonina, la proteína que la transporta y la enzima que la descompone, pero no encontraron diferencias en las interacciones bioquímicas entre los grupos. En cambio, los investigadores observaron una diferencia en cómo respondían las neuronas en función de su forma.

Las neuronas de los que no respondieron a los ISRS tenían proyecciones de neuronas más largas que los que respondieron. El análisis genético reveló que los no respondedores a los ISRS también tenían niveles bajos de genes clave (protocadherinas PCDHA6 y PCDHA8) involucrados en la formación de circuitos neuronales. Cuando estos genes se volvieron no funcionales en las neuronas serotoninérgicas (imitando los bajos niveles de genes observados anteriormente), las neuronas desarrollaron las mismas proyecciones inusualmente largas en los que no respondieron a los ISRS. Estas características anormales podrían conducir a demasiada comunicación neuronal en algunas áreas del cerebro e insuficiente en otras partes, alterando la comunicación dentro del circuito serotoninérgico y explicando por qué los ISRS no siempre funcionan para tratar el TDM.

“Estos resultados contribuyen a una nueva forma de examinar, comprender y abordar la depresión”, dice Gage.

El siguiente paso es examinar los genes de protocadherina para comprender mejor la genética de los que no responden a los ISRS.

Otros autores incluyeron: Apua Paquola, Kelly J. Heard, Callie Fredlender, Yalin Deng, James Elkins, Komal Dani, Amy T. Le y Maria C. Marchetto de Salk; Yuan Ji de la Universidad de Utah; y Michelle Skime, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin y Richard Weinshilboum de la Clínica Mayo

Este trabajo fue financiado por la Fundación Robert y Mary Jane Engman, Lynn y Edward Streim, un programa de subvenciones de Takeda-Sanford Consortium Innovation Alliance (Takeda Pharmaceutical Company), la Swiss National Science Foundation (SNSF), el Minnesota Partnership Award for Biotechnology and Medical Genomics, Mayo Clinic Center for Regenerative Medicine, NIH-Mayo Clinic KL2 Mentored Career Development Award (NCAT UL1TR000135), Gerstner Family Mayo Career Development Award in Individualized Medicine y los Institutos Nacionales de Salud (GM61388 PGRN y RO1 GM28157).

DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5